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胰腺癌诊治指南2019.5.16流行病学•胰腺癌（cancerofpancreas）是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高。胰腺癌半数以上位于胰头，约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。•胰腺癌发病呈快速上升趋势。•2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。•中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。•死亡率/发病率=99％•男女比1.6-1.9：1病因学吸烟机制：烟草有害成分经胆管排泌，刺激胰管上皮，最终导致癌变。烟草中致癌物入血后经胰腺排泌，烟草中尼古丁促进体内儿茶酚胺释放，导致血液中胆固醇水平明显升高。饮酒因素：酒精持续刺激胰腺细胞分泌活性胰腺慢性炎症胰腺损害酒精致癌物质（亚硝胺）致癌慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪遗传胰腺癌被认为有大约10%的病例存在家族性因素。可见于BRCA1/2（乳腺癌易感基因-1和-2）突变的家族中，与BRCA2的关联更好。胰腺癌患者中发现BRCA1/2的突变率为4%至7%。这些患者罹患胰腺癌的风险增加2至6倍，发病年龄比一般人群的平均值能早。临床表现最常见的有腹痛、消瘦、黄疸。•1.腹痛：上腹部疼痛是胰腺癌最常见的首发症状，多由轻逐渐加重。肿瘤常致胰管或胆管梗阻，尽管尚未引起黄疸，但胆汁排泄不畅，胆道内压力升高胆管及胆囊均有不同程度的扩张，病人可觉腹部不适及疼痛，胰头癌多在右上腹，胰体尾癌则偏左。临床表现•2.消瘦：胰腺癌病人消瘦突出，原因是食欲缺乏，进食减少，与胰腺外分泌功能不良或胰液经胰导管流出受阻，影响消化及吸收功能有关。•3.黄疸：胰头癌黄疸较多见，且出现较早，癌肿局限于体、尾部时多无黄疸，黄疸多属阻塞性，呈进行性加深，伴有皮肤瘙痒，尿色如浓茶，粪便成陶土色，大多是因为胰头癌压迫胆总管引起，少数是由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总管淋巴结所致。•胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，易与其他消化系统疾病相混淆。出现症状时大多已属中晚期。体格检查•1.胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征，出现体征时多为进展期或晚期。•2.黄疸：黄疸为胰头癌患者常见体征，表现为全身皮肤黏膜黄染，大便颜色变白，小便发黄，皮肤瘙痒。•3.腹部肿块：胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期，极少能行根治性手术切除。实验室检查糖抗原决定簇CA19-9•从结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白。•CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征：•①血清CA19-937U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%。•②约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。•③发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。•CA-50•CAl9-9共同抗原决定簇•正常值＜35U/ml•胰腺癌阳性率为88％•部分CAl9-9正常者，CA-50仍可阳性•正常值＜30U/ml•敏感性－－－81％•特异性－－－68％•CA-242•敏感性－－－－66.2％•与CA50联合检测，敏感性提高至75％•KMO1结肠癌细胞制备的单克隆抗体阳性率－－－75％～80％与CAl9-9有相同的临床应用价值KMO1检测方法简便，易于临床应用胰癌胚抗原（POA）•POA是正常胎儿胰腺组织及胰腺癌细胞的抗原•正常值为4.0±1.4U/ml•＞7.0U/ml为阳性•诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73％和68％•10％左右胰腺炎病例可呈假阳性。•特异性不高，广泛应用尚受到一定限制癌胚抗原（CEA）•结肠腺癌中提取的肿瘤相关抗原，为一种肿瘤胚胎性抗原，是一种糖蛋白•30％的进展期胰腺癌患者能检测出血清CEA增高•对胰腺癌的诊断只有参考价值•不能用作无症状人群的筛选试验•亦不能作为胰腺癌早期诊断的方法胰癌相关抗原（PCAA）•从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋白•正常血清PCAA上限为16.2µg/L•胰腺癌患者PCAA阳性者占53％，其中I期患者阳性率为50％•但慢性胰腺炎和胆石症患者的阳性率亦分别高达50％和38％•提示PCAA诊断胰腺癌的特异性较差胰腺癌相关基因检测•抑癌基因：DPC4、p16、RB、AP、nm23以及KAI1等的突变，缺失，甲基化和表达异常•原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三个家族•Ras突变率最高，K-ras基因突变率为90％•K-ras基因在胰腺癌中的突变主要发生在12密码子，采用PCR和直接排序法分析由FNA获得的组织标本中K-ras基因12密码子附近DNA的顺序，可以作出正确的病理诊断•通过检测K-ras基因DNA排列顺序也有助于区分胰腺癌与壶腹周围癌K—ras基因•K—ras基因突变见于90％的胰腺癌，其临床诊断有效性可能超过影像学和细胞学检查。•国外报道胰腺癌K—ras基因突变率为89％，而慢性胰腺炎为28％，胰液中K—ras基因突变率增高可视为胰腺癌的高危人群，对之进行跟踪随访有助于发现早期胰腺癌。microRNA•越来越多研究表明异常的microRNA表达与人类恶性肿瘤细胞增殖、分化，促进凋亡、侵略和化疗抵抗方面高度相关。•目前，通过实时聚合酶链反应(PCR)等方法对microRNA研究发现，异常的microRNA与胰腺癌的发生关系密切，其中比较明确的、特异的microRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR一155miR一216miR一217、miR一132和miR一212，•研究认为microRNA是一个潜在的胰腺癌肿瘤诊断标记物和治疗靶点。端粒酶•端粒酶是使肿瘤细胞永生化的重要机制之一，•95％的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈阴性。•纯胰液中细胞的端粒酶检测可能有助于早期诊断胰腺癌。•近年，有研究者定性检测了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，发现对胰腺癌的敏感性及特异性均较高。Zhou等报道测定24例胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织端粒酶活性阳性率，21例(87．5％)胰腺癌组织存在端粒酶活性，而仅3例(12．5％)癌旁正常组织具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关。•因此，端粒酶是胰腺癌早期诊断的重要标记物。血管内皮生长因子(VEGF)•迄今认为VEGF—A是最强的促血管生成蛋白，可引起增殖、出芽和内皮细胞管道形成。在体内，已研究显示VEGF—A表达与血管新生和生理血管生长的重要步骤关联。在组织学上，VEGF的表达程度与微血管密度(MVD)显著相关。VEGF水平对于胰腺癌生长转移及预后有重要影响，而MVD则是反映肿瘤血管生成程度的良好指标。因此VEGF是胰腺癌发生、分化和监测复发的重要指标。影像学检查X线检查钡剂造影低张十二指肠造影：十二指肠壁僵硬粘膜破坏或肠腔狭窄胃粘膜破坏胃大弯和横结肠间隙增宽逆行胰胆管造影（ERCP）诊断率85％～90％左右、较B超或CT高对胆道下端和胰管阻塞者有较大临床意义表现为:阻塞型局部狭窄型进行性狭窄型异常分枝型优点:观察胰头病变是否浸润十二指肠乳头及胰管和胆管的形态变化选择性腹腔动脉造影诊断准确率约90％左右通过腹主动脉将导管插入腹腔动脉、肠系膜上动脉及其分支作选择性造影表现:胰内或胰周动脉、静脉形态的变异，包括血管壁呈锯齿状改变、狭窄、成角现象，即移位、中断和阻塞等。经皮肝穿刺胆管造影（PTC）显示胆管梗阻部位、程度以及和结石鉴别如肝内胆管扩张，在B超引导下，穿刺成功率在90％以上CT检查•诊断率75％～88％左右•非侵入性显影技术、能较清晰地观察胰腺的位置、轮廓、肿瘤等•表现：局部肿块，胰腺部分或胰腺外形轮廓异常扩大；胰腺周围脂肪层消失；胰头部肿块、邻近的体、尾部水肿；由于癌肿坏死或胰管阻塞而继发囊样扩张，呈局灶性密度减低区MRI显像•Tl值的不规则图像•瘤体中心Tl值更高•如同时有胆管阻塞，则认为是胰腺癌的特异性表现•对鉴别良恶性肿瘤有意义B型超声显像•可了解：肝内外胆管有无扩张胰头或胆总管下端有无肿块肝外胆管梗阻部位、性质和胆管扩张程度•表现：胰腺局限性肿大或分叶状改变边缘不清晰回声减低或消失超声内镜检查•早期诊断胰腺癌•评估手术切除可能性•表现：低回声实质性肿块，内部可见不规整斑点，呈圆形或结节状，肿块边缘粗糙，典型的病变其边缘呈火焰状胰腺癌浸润周围大血管时表现为血管边缘粗糙及被肿瘤压迫等表现病理学检查•组织病理学和/或细胞学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。除拟行手术切除的病人外，其余病人在制订治疗方案前均应力争明确病理学诊断。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括：•（1）EUS或CT引导下穿刺活检；•（2）腹水脱落细胞学检查；•（3）腹腔镜或开腹手术下探查活检。胰腺癌的病理类型根据WHO分类，胰腺恶性肿瘤按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中上皮来源的主要包括分别来自于导管上皮、腺泡细胞和神经内分泌细胞的导管腺癌、腺泡细胞癌和神经内分泌肿瘤以及各种混合性肿瘤。•随着一系列高通量分子病理技术的应用，胰腺癌的分子分型，为临床药物选择提供了一定参考：如基因组不稳定型因合并BRCA通路突变或信号异常，被认为对铂类药物敏感；而免疫型因表达较多的肿瘤特异性抗原及存在相关免疫细胞浸润，可能从免疫治疗中获益。然而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响，分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗，但胰腺癌分子分型的探讨可能会成为未来开展“个体化综合诊疗”的基础。胰腺癌的分期新版（第8版）AJCC-TNM胰腺癌分期系统的实用性和准确性在我国多中心研究中获得验证原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤证据Tis原位癌T1肿瘤最大径≤2cmT1a肿瘤最大径≤0.5cmT1b肿瘤最大径＞0.5cm且＜1.0cmT1c肿瘤最大径≥1.0cm且≤2.0cmT2肿瘤最大径＞2cm且≤4cmT3肿瘤最大径＞4cmT4肿瘤不论大小，累及腹腔干、肠系膜上动脉，和（或）肝总动脉区域淋巴结（N）•Nx区域淋巴结无法评估•N0无区域淋巴结转移•N11-3枚区域淋巴结转移•N24枚及以上区域淋巴结转移远处转移（M）•M0无远处转移•M1有远处转移分期0TisN0M0IAT1N0M0IBT2N0M0IIAT3N0M0IIBT1-3N1M0IIIIVT4AnyTAnyTAnyNN2AnyNM0M0M1治疗原则•胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。•综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础，但对每一个病例需采取个体化处理的原则，根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、黄疸以及肝肾功能水平，有计划、合理的应用现有的诊疗手段，以其最大幅度的根治、控制肿瘤，减少并发症和改善病人生活质量。•对拟行放、化疗的病人，应作Karnofsky或ECOG评分胰腺癌的外科治疗•根治性切除（R0）仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。•术前应开展MDT讨论，依据影像学评估将胰腺癌分为：•①可切除胰腺癌，•②交界可切除胰腺癌，•③局部进展期胰腺癌，•④合并远处转移的胰腺癌。手术中应遵循以下原则：•（1）无瘤原则：•（2）足够的切除范围：•（3）安全的切缘•（4）淋巴结清扫：理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。如少于10枚，尽管病理检查均为阴性，N分级应定为pN1而非pN0。胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移是术后复发的原因之一。化学治疗•一般原则：•全身治疗用于所有分期的胰腺癌，包括新辅助（可切除和交界性可切除）、辅助、局部晚期无法切除和转移性病变。•在治疗开始前应与患者讨论全身治疗的目标，同时强烈鼓励参加临床试验。•应对化疗中的患者密切随访。•查阅包含放疗或化放疗的治疗方案，以获得更多关于放疗使用的细节，包括推荐的技术和剂量。•新辅助治疗（可切除/交界性可切除病变）•关于研究之外可推