无菌医疗器械货架寿命验证探讨

到目前，未发现国家出台关于无菌医疗器械货架寿命验证方面的法规或规范或标准或指导性文件，找到的几篇相关参考文献。无菌医疗器械货架寿命验证探讨山东省医疗器械产品质量检验中心王延伟[e-mail]无菌医疗器械货架寿命验证•1、概述•2、相关概念•3、货架寿命影响因素•4、产品表征和货架寿命的设定•5、验证方案•6、加速老化试验•7、实际老化试验•8、无菌医疗器械包装相关标准应当理解为是指医疗器械的寿命和/或货架寿命（有效期）概述•《医疗器械监督管理条例》–第二十七条医疗器械应当有说明书、标签。说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关内容一致。医疗器械的说明书、标签应当标明下列事项：•（四）生产日期和使用期限或者失效日期；•《医疗器械说明书和标签管理规定》–第十条医疗器械说明书一般应当包括以下内容•（十）生产日期，使用期限或者失效日期；–第十三条医疗器械标签一般应当包括以下内容•（五）生产日期，使用期限或者失效日期；国家食品药品监督管理总局令第15号《医疗器械分类规则》根据产品结构特征的不同，分为无源医疗器械和有源医疗器械；根据是否接触人体分为接触人体器械和非接触人体器械。无菌医疗器械基本都是接触人体器械，即直接或间接接触患者或者能够进入患者体内的医疗器械。根据医疗器械的使用形式无菌医疗器械主要涉及类别为：概述•无菌医疗器械概念：–《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》中所指的无菌医疗器械是指由生产企业生产并灭菌后以无菌状态供应、医疗单位不需再进行灭菌而直接使用的医疗器械。•无菌医疗器械范围1.无源接触人体器械：•液体输送器械：输液（血）器等。•改变血液体液器械：体外循环及血液处理器械等•医用敷料：不/可吸收外科、创面、包扎等•侵入器械：借助手术全部或者部分通过体表侵入人体，，接触体内组织、血液循环系统、中枢神经系统等部位的医疗器械等•避孕和计划生育器械：宫内节育器放置器等•其他无源接触人体器械：无菌导尿管、无菌检查手套等2.有源接触人体器械：•植入器械：如植入式心脏起搏器、人工耳蜗植入体等在无菌医疗器械中植入性无菌医疗器械和一次性使用无菌医疗器械占了绝大部分。而且其中的大部分都属于高风险的医疗器械。与普通医疗器械相比，无菌医疗器械的货架寿命更需在其获准上市前经过严格的货架寿命验证，以保证产品在指定的期限内保持稳定性，避免因器械失效而引发的额外风险概述•医疗器械货架寿命具有保持医疗器械最终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险•并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命，当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则没有必要确定一个严格的货架寿命•对于无菌医疗器械，制造商必须确定一个经过验证的货架寿命概述•无菌医疗器械的货架寿命（有效期）通常是根据相关标准和法规的要求通过对产品及其包装进行老化试验来确定的。–无菌医疗器械的货架寿命与其包装的货架寿命密切相关，作为医疗器械产品的一部分，其货架寿命具有保持医疗器械最终产品正常发挥预期功能的作用，器械性能有效日期的稳定性试验宜与包装稳定性试验一起进行；–如果按实际储存时间和实际环境储存条件进行试验需要很长的时间才能获得结果，为了在实时有效期结果获得以前，有必要进行加速老化实验提供确定有效期的实验数据。制造商应证实最终产品和包装至少在医疗器械声称的货架寿命内，在制造商规定的贮存条件下保持产品的质量不应发生任何影响安全性和有效性的变化，保持其包装的完整性，且包装不受损坏或不被打开。相关概念•灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。•无菌：产品上无存活微生物的状态。•无菌医疗器械：是指满足无菌要求的医疗器械，或指任何标称“无菌”（产品包装或标签或说明书上标有“灭菌”或“无菌”字样或图示）的医疗器。•微生物屏障：无菌屏障系统在规定条件下防止微生物进入的能力。•预成形无菌屏障系统：已完成部分装配供装入和最终闭合或密封无菌屏障系统。•无菌屏障系统：防止微生物进入并能使产品在使用点无菌取用的最小包装。长期使用，如寿命期在５年以上的，一般以金属、陶瓷等材料为主，可重点考虑包装与器械的相互作用，宜以包装的货架寿命验证为主相关概念•医疗器械货架寿命–是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。–有效期：至少用年和月表示的一个日期，此日期前产品可以使用。•无菌医疗器械寿命期与货架寿命–寿命期＞货架寿命：长期使用（30日（含）以上）•主要为永久植入性的：血管内支架、人工乳房、注射用透明质酸钠凝胶、植入式心脏起搏器等–寿命期≥货架寿命：短期使用（24小时（含）以上30日以内）•主要为一次性使用或短期植性的：输液器、导尿管、缝合线等–寿命期＝货架寿命或：暂时使用（24小时以内）•主要为一次性使用的：输（采）血器、注射器、检查手套等长期使用，如寿命期５年以下及短期和暂时使用的，主要是医用高分子（聚合物）材料为主，应对产品和包装的货架寿命同时进行验证。相关概念•加速老化(AA):将样品贮存在某一较高的温度（TAA），以缩短时间来模拟实际时间的老化。•加速老化因子(AAF):一个估计的或计算出的与实际时间（RT）条件贮存的包装达到同样水平的物理性能变化的时间比率。•加速老化温度（TAA）:进入老化研究的某一较高温度，它是基于估计的贮存温度、估计的使用温度，或两者来推算出的。相关概念•加速老化时间(AAT):进行加速老化试验的时间长度。•环境温度(TRT):代表贮存条件的实际老化时间（RT）样品的贮存温度。•实际老化时间(RT):样品在环境条件下的贮存时间。•包装货架寿命:包装在环境条件下或规定的贮存条件下保持其关键性能参数的预期贮存的时间长度。加速老化技术是基于这样的假定，即材料在退化中所包含的化学反应遵循阿列纽斯反应速率函数。这一函数表述了相同过程的温度每增加或降低10℃，大约会使其化学反应的速率加倍或减半（Q10：10度原则）通常把玻璃态与高弹态之间的转变，称为玻璃化转变，它所对应的转变温度即是玻璃化转变温度，或是玻璃化温度。物体从固态转变为液态的温度，通常用Tm表示相关概念•实际等同时间(RTE):对给定的加速老化条件估计与实际时间的老化时间等同。•零时刻(t0):老化研究的开始时间。•符号:–Q10:温度增加或降低10℃的老化因子。–Tm:材料的熔化温度–Tg:玻璃转化温度–Tα:阿尔法温度；热变形温度对高分子材料或聚合物施加一定的负荷，以一定的速度升温，当达到规定形变时所对应的温度。是衡量聚合物或高分子材料耐热性优劣的一种量度。货架寿命影响因素•外部因素主要包括：1.储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等；2.运输条件，例如运输过程中的震动、冲击碰撞等；3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；5.包装，例如在不同尺寸、材质、型式容器中（有无支撑装置）包装的产品可能具有不同的货架寿命；6.原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变，可能带来配方、添加剂等的变化；7.其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。是货架寿命再验证要考虑的因素。货架寿命影响因素•内部因素主要包括：1.医疗器械中各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等。乳胶检查手套2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用;3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料(包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等)之间可能发生的相互作用;4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等;5.医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响;6.医疗器械包装微生物屏障的保持能力。是货架寿命再验证的主要因素。验证方案•其内容至少应包括:–目的–范围–依据–产品表征–接受准则–程序–稳定性试验（方法和步骤）–结果统计分析–综合评估结论验证方案•目的–通过加速老化试验和/或实时老化试验，来确定某产品的货架寿命(有效期)。•范围–本验证所覆盖的产品及包装的范围–本验证方案中包括了加速老化试验和/或实时老化试验•依据–法规和规范性文件–相关国家、行业标准（包括产品技术要求和试）–验方法验证方案•产品表征–产品与包装材料的组成•主要原材料、零部(组、配)件–形态学(玻璃态、非结晶质、半晶体、高晶体、%晶体等)–热转化点(Tm、Tg、Ta)–添加剂、过程助剂、残留溶剂等–关键工艺(如塑料件的注塑或挤出、粘接方法及粘接剂、包装形成方式、灭菌方法等)•接受准则–老化后产品与包装的性能指标降低的可接受程度•合格或不合格是可接受准则的一种形式加速老化（AA）理论及其应用与产品及包装材料的组成直接相关高分子凝聚态结构，直接决定材料性能，高分子材料的成型条件一般不应低于老化前的80%一般不少于3个。验证方案•程序–经过确认的包装、灭菌过程、老化试验、试验项目及试验检测点及检测项目应符合标准和试验方法的要求验证方案•稳定性试验（方法和步骤）–试验条件•温度、相对湿度、仪器等–检测项目•产品–按注册或备案时产品技术要求的项目•包装–物理强度、包装完整性–试验样品–试验方法•产品和包装•加速老化和/或实时老化试验•结果统计分析•综合评估结论–老化后允许性能指标值的降低程度–如规范或标准有规定，应符合其要求一般不应低于老化前的80%医疗器械货架寿命验证试验所用样品应与常规生产的终产品相同，至少应包括三个代表性批次的产品，而且应设定每一检测项目的最低检测样品数量，以确保检测结果具有统计学意义。涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价验证试验中所用样品应是按确认过的生产过程生产、包装并灭菌后的最终产品；包装过程的确认•安装鉴定（IQ）：获取设备已按其技术规范提供并安装的证据，并形成文件的过程•运行鉴定（OQ）：获取安装后的设备按运行程序使用时其运行是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程•性能鉴定（PQ）：获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而使生产出符合其技术规范的产品•过程确认的正式批准•过程控制与监视•过程更改和重新确认环氧乙烷灭菌过程确认•GB18279.1《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》•a)安装确认(IQ)–核查灭菌器随机文件和附件的完整性，如安装记录、图纸、计算机软件、计量装置的校准等;检查灭菌器工作环境的符合性进行验证；确认灭菌器安装符合设备安装要求。•b)操作确认(试运行）(OQ)–验证灭菌设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程，如温度分布试验、湿度分布试验、泄漏试验、真空速率试验、空气循环试验(如果使用)等。•c)性能确认(PQ)–包括物理性能确认和微生物性能确认。物理性能确认应书面证明过程的重现性，并且符合所有指定的可接受参数。微生物学性能确认，目的是应书面证明在灭菌过程后，产品的无菌性能已经达到特定的要求(SAL=10-6)。验证方案•稳定性试验（GB/T19633.1）–稳定性试验应证实无菌屏障系统始终保持其完好性；–稳定性试验应采用实际时间老化方案来进行；–采用加速老化方案的稳定性试验，在实际老化研究的数据出具之前，应被视为是标称有效日期的充分证据；–实际时间老化试验和加速老化试验宜同时开始；–当依据产品的性能确定有效日期时，有效日期的稳定性试验应与包装稳定性试验一起进行。为真实反映产品性能随时间推移的变化情况，试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于3个）加速老化试验当对医疗器械和包装材料的评估资料不充分时，Q10