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抗菌素基本内容1、抗菌药物概述2、抗生素3、合成抗菌药4、抗真菌药及抗菌药物的合理使用一、基本概念耐药性抗菌谱抗菌活性抗生素效价抗菌药物抗菌药后效应抗菌药概述概念区分抗菌药＝消炎药？？抗菌药＝抗生素？？化疗药＝抗肿瘤药？概念区分2.抗菌谱G+G-窄谱抗菌药广谱抗菌药3.抗菌活性是指药物抑制或杀灭细菌的能力。常用最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）两个指标进行评价。4.抗菌药后效应（PAE）抗菌药在停药后血药浓度虽已降至最低抑菌浓度以下，但在一定时间内细菌仍受到持久抑制的效应。抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性机体抗菌药的发展情况1、1909年，德国学者保罗.埃尔和希发明治疗梅毒和锥虫病的“魔丸”胂凡纳明，首先建立“化学治疗”的概念2、1932年，德国学者Domagk发现百浪多息，开始了化学合成抗菌药物的时代。3、1940年，Florey和Chain继Fleming（1928）发现并提炼出青霉素结晶上市，开创抗生素的“黄金时代”。1945年在美国上市，1953年中国上海开始生产。4、50年代前后是抗生素开发的旺盛期。链霉素（1944）氯霉素（1947）多粘菌素（1947）金霉素（1948）新霉素（1949）土霉素（1950）制霉菌素（1950）红霉素（1952）四环素（1953）新生霉素（1955）万古霉素（1956）卡那霉素（1956）灰黄霉素（1958）林可霉素（1962）庆大霉素（1963）抗生素基本分类1、抗革兰氏阳性菌2、抗革兰氏阴性菌3、广谱抗生素4、抗真菌性三、抗菌药物作用机制1.增加细胞膜的通透性2.干扰细菌细胞壁的合成3.抑制核酸的合成4.抑制细菌叶酸的代谢5.抑制细菌蛋白质的生物合成作用机制氨基糖苷类大环内酯/林可霉素/链阳霉素四环素氯霉素喹诺酮类硝基唑类磺胺类b-内酰胺类b-内酰胺类/b-内酰胺酶抑制剂磷霉素糖肽类DNA核糖体细胞壁1．增加细胞膜的通透性PCH2－CH－CH2OOOOOOCCOO（R1）（R2）磷脂酸（细菌）HO麦角甾醇（真菌）制霉菌素多黏菌素B、E革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌细胞壁比较图G+G-2．干扰细菌细胞壁的合成3.抑制核酸的合成正常情况下核酸的合成氟喹诺酮类药物抑制核酸合成4.抑制细菌蛋白质合成氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑制细菌蛋白质合成︱5.抑制细菌叶酸的代谢二氢喋啶L-谷氨酸H2NCOOH＋＋二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶嘌呤、嘧啶核酸合成蛋白质对氨基苯甲酸（PABA）叶酸还原酶外源性叶酸（动物）（－）（－）磺胺类药物三甲氧苄氨嘧啶氯喹等药物喹啉环嵌入DNA序列中甲硫喹嘧胺取代核蛋白体中的Mg2+苯并咪唑类药物破坏微管蛋白（－）（－）（－）①②③④⑤耐药性及机制1、产生酶（水解酶、钝化酶）使药物失活2、改变膜的通透性3、改变作用靶位结构4、改变代谢结构5、主动外排机制耐药机理肠杆菌科细菌对大环内脂类耐药肠杆菌科细菌对四环素和喹诺酮耐药作用靶位的改变泵出现象产生水解酶灭活底物通透障碍1-b内酰胺酶灭活b内酰胺抗生素2-酶使氨基糖苷类降解1-青霉素结合蛋白(PBP)对b内酰胺类2-核糖体对大环内脂类3-DNA旋转酶对奎诺酮类RREPlasmidChromosome2323耐药性的“恶性循环”感染合理治疗临床治愈细菌消除不合理治疗细菌未消除传播选择耐药菌耐药性增加细菌耐药是一种被人类强化的自然现象。敏感耐药5.抗生素效价是指抗生素的作用强度。是衡量抗生素有效成分含量的尺度。常以重量单位或效价单位（U、IU）表示。一般来说1mg是1000U（1）合成、半合成抗生素：注射用苯唑西林钠0.5g/瓶；氨苄西林钠0.125g/片（2）天然抗生素：注射用硫酸链霉素100万IU/瓶注射用青霉素钠0.24g（40万IU）/瓶；β-内酰胺类青霉素类头孢菌素（先锋霉素）天然青霉素类半合成青霉素类一、β-内酰胺类抗生素抗生素细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构粘肽交叉联结粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶β-内酰胺环+PBPS自溶酶活化抑制×水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡抗菌作用机制抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成→杀菌激活细菌自溶酶→细菌自溶葡萄球菌给药前葡萄球菌给药后抗菌特点1.对G＋作用强，对G－作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响优点杀菌力强毒性低使用方便价格低廉天然青霉素类缺点不耐酸和青霉素酶，抗菌谱较窄，易过敏。（一）青霉素类抗生素链球菌葡萄球菌天然青霉素抗菌谱破伤风梭菌气肿疽杆菌G+炭疽杆菌丹毒杆菌放线菌1.囗服无效(为什么？)2.肌注吸收迅速3.分布广，不易透过血脑屏障(脑组织发炎时可以透过吗？)4.经肾小管排泌5.延长青霉素作用时间有哪些方法？青霉素G青霉素G1、遇酸碱失效，溶液久置失效2、半衰期短（吸收、分布、转化、排泄）3、繁殖期杀菌4、药效：大多革兰氏阳性菌（金葡菌除外）5、钾盐不宜静注6、不良反应及处理（过敏）药物相互作用与丙磺舒合用→效能↑与氨基苷类合用→协同，但不能混合静注与抑菌药合用→效能↓不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用优点广谱、长效耐青霉素酶过敏反应发生率低半合成青霉素类代表药氨苄西林阿莫西林苯唑西林氯唑西林苄星西林G+半合成青霉素类抗菌谱G-耐青霉素的G＋球菌阿莫西林1、微溶于水2、耐酸，不耐酶3、广谱，抗G+和G-4、不良反应类青霉素半合成青霉素类作用特点对革兰氏阳性菌的抗菌活性稍弱于青霉素G。对革兰氏阴性菌作用与四环素类相似或略强，但不及庆大霉素、卡那霉素和多黏菌素。对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌无效。半合成青霉素类类别药物特点耐酸青霉素V口服吸收好，不耐酶，抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染耐酶苯唑~氯唑~主要用于耐青霉素的金葡菌感染广谱氨苄西林阿莫西林耐酸、不耐酶，作用于G+、G-，对耐青霉素的金葡菌无效长效普鲁卡因青霉素苄星西林半衰期长，仅适用于轻度感染或慢性感染抗菌谱广、杀菌力强133对胃酸和β-内酰胺酶较为稳定与氨基糖苷类有协同作用4过敏反应少25价贵，多用于宠物和局部（二）头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素各代头孢菌素的特点药物抗菌谱对b-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻呋、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~喹肟、~匹罗G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G-菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。抗菌作用特点1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。2.肾毒性：第一代多见。3.胃肠反应：恶心，呕吐。4.二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖现象。不良反应头孢噻呋1、水中不溶,目前有钠盐和盐酸盐2、第三代头孢，广谱3、注射给药，经肾排泄，T1/2猪可达14h，犬4h，一般每日一次量4、注意事项：肾功能不全者调整剂量，马在应激条件下应用本品可伴发急性腹泻致死5、进口：辉瑞易速达（头孢噻呋晶体注射液），药效几天英特威克百特注射液(硫酸头孢喹肟注射液2.5%）本身没有或有较弱的抗菌活性，常与β-内酰胺类抗生素合用，增强后者疗效。克拉维酸（棒酸）和舒巴坦优立新：舒巴坦和氨苄西林辉瑞速诺：阿莫西林和克拉维酸，用于宠物外伤（三）β-内酰胺酶抑制剂产生水解酶——β-内酰胺酶β-内酰胺酶的“陷阱机制”或“牵制机制”靶位结构PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排细菌自溶酶减少细菌耐药机制本类小结1、天然青霉素多缺点，半合成青霉素补缺点，头孢四代特点各异2、繁殖期杀菌剂（作用于细胞壁合成）3、杀菌作用表现时间依赖性4、主要不良反应为过敏二、大环内酯类抗生素常用药物：红霉素吉他霉素（北里霉素）泰乐菌素替米考星泰拉霉素ONH3CCH3HOOCH3OOCH3CH3OHCH3OH3CCH3OHCH3H3COHH3CH2CCH3OOOHH3C1234567891011121314大环内酯类共同特点：抗菌作用：抗菌谱较广（比青霉素），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成耐药性：同类不完全交叉耐药临床应用：呼吸道感染、软组织感染二、大环内酯类抗生素红霉素第一代大环内酯类红霉素（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄（二）抗菌作用1.抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌相似：略广：（三）耐药性特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；红霉素应用特点①主要用于对青霉素耐药的金葡菌所致的轻、中度感染和对青霉素过敏的病例②对禽的慢性呼吸道病(败血支原体病)、猪支原体性肺炎也有较好的疗效。③红霉素虽有强大的抗革兰氏阳性菌的作用，但其疗效不如青霉素，因此若病原菌对青霉素敏感者，宜首选青霉素。注意事项①毒性低，但刺激性强。肌注可发生局部炎症，宜采用深部肌注。②慎与聚醚类药物合用③犬猫内服可引起呕吐、腹痛、腹泻等症状，应慎用。第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗他霉素（rokitamycin）特点：（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少阿奇霉素1、敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传染性疾病2、口服吸收良好，主要通过胆汁排泄，半衰期68-72h3、不良反应：胃肠道反应，肝功能受损慎用4、配伍：与含铝或镁的抗酸药同时服用可降低吸收率；合用可增加麦角碱毒性动物专用抗生素。对支原体病为大环内酯类中作用较强的药物。可作饲料添加剂。泰乐菌素动物专用抗生素。对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽支原体作用强于泰乐菌素。替米考星二、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素药物对G+菌作用支原体促生长作用其他红霉素＋＋＋＋_主要用于青霉素过敏动物和耐青霉素金葡菌泰乐菌素＋＋＋＋++作为气喘病与胸膜肺炎的首选药替米考星＋＋＋＋＋－对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌作用强于泰乐其他作用1、祛痰作用2、促胃蠕动3、抗纤维化支原体猪气喘病两侧肺的尖叶、心叶和主叶前下缘呈对称性胰样变猪气喘病支气管和纵膈淋巴结肿大大环内酯类小结作用点：抗G+、支原体不良反应：（1）口服-胃肠道；肌注-刺激性；静注-静脉炎（2）肝损伤：抑制肝药酶三、林可胺类抗生素对G+和支原体有较强抗菌活性;对厌氧菌也有一定作用;对大多数需氧G-耐药。对葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌作用较强，但不及β-内酰胺类抗生素；用作饲料添加剂。林可霉素（洁霉素）NC3H7CH3OOHSCH3OHOHCHNHCCH3