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妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗•妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)是妊娠晚期出现以皮肤瘙痒和血胆汁酸增高为主的病变，可引起孕妇凝血功能异常，及不能预测的胎儿突然死亡。有明显的地域和种族差异，国内上海市、四川省发病率较高。一、高危因素1.年龄35岁；2.有慢性肝胆疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎、非酒精性胰腺炎；3.家族中有ICP者；4.前次妊娠为ICP，再次妊娠ICP复发率大约40-70%。二、临床表现•1.瘙痒•为主要首发症状；•初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部；•瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者一起失眠；•70%以上发生在妊娠晚期，平均发病在孕30周，少数在孕中期出现瘙痒•瘙痒大多在分娩后24-48小时缓解，少数1周；•不存在原发皮损，因抓挠皮肤出现条状抓痕；•皮肤活检无异常表现。2.黄疸•瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸，多数为轻度；•分娩后1-2周内消退。3.少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。4.极少数孕妇体重下降。5.极少数维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血。三、辅助检查1.胆汁酸系列是ICP最主要的实验室证据1)胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称，甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合，妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主，各地标准不一；2)综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是：胆汁酸用于评估ICP严重程度；ROCG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持ICP；甘胆酸测定稳定性差。2.肝酶系列1)丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：•正常或轻度升高，波动在正常值2-10倍；•变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行；•分娩后10天转为正常，不遗留肝脏损害。2)α-谷胱甘肽转移酶：是评估肝细胞损伤快速而特异的指标，在ICP诊断中敏感性及特异性可能由于胆汁酸和肝酶。3)α-羟丁酸脱氢酶：研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高；能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究。3.胆红素系列血清胆红素正常或轻度升高，平均30-40μmol/L，以直接胆红素为主。4.其他1)肝炎标志物：单纯ICP者，病毒学系列检查阴性。2)肝脏B超：无意义，强调不建议常规检查。3)肝脏活检：为有创操作，且对ICP临床意义不大。4)ICP胎盘光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积；合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，使绒毛间腔更加狭窄；5）胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。四、妊娠期筛查ICP在部分地区发病率较高，且临床无特征性表现，一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果，所以在高发地区有筛查必要。筛查内容：•产前检查常规询问有无瘙痒，有症状者即测定并跟踪血胆酸变化；•发现黄疸、肝酶和胆红素升高者，即测定总胆汁酸；•ICP高危因素者于28-30周测定血胆酸，测定结果正常者3-4周后重复。•非高发地区：一般孕妇32-34周常规测定血胆酸，注重产检时相关症状的问诊。五、临床诊断以皮肤瘙痒为主要症状，程度轻重不等，无皮疹。诊断要点：总胆汁酸是诊断可靠指标，≥10μmol/L可诊断为ICP；胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常。瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。六、疾病严重程度判断一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病程度最为相关，有报道总胆汁酸每升高1μmol/L，围产儿不良结局发生率增加1-2%。参考指标：发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平，没有一项指标可独立预测围产儿结局。疾病严重程度的判断-轻症生化指标：•血清总胆汁酸10-39umol/L临床症状•瘙痒为主•无明显其他症状疾病严重程度判断-重度生化指标•总胆汁酸≥40umol/L•胆汁酸＞40umol/L,羊水粪染率较轻度高一倍。临床症状：瘙痒严重；伴有其他症状•特殊性：＜34周出现ICP，双胎，子痫前期，复发性ICP，曾因ICP至围产儿死亡。七、治疗1.目标：缓解瘙痒症状，降低血胆酸水平，改善肝功能，延长孕周，改善妊娠结局。2.孕妇生化指标监测：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶，至少每周复查一次直至分娩，对程度特别严重的缩短检测间隔。3.胎儿宫内状况监测1)胎动：评估胎儿宫内转台最简便、客观、及时的方法；2)NST：在ICP的研究结果不一致。推荐孕32周后，每周一次，重度者每周2次;注意NST具有局限性；产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值；3)脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义；4)B超生物物理评分：临床难于做出确切判断时选用，为瞬间指标，敏感性、特异性有限。早发性ICP尚无基于发病时间的ICP分型有研究以妊娠30周发病为界，甚至更早至28周为界，认为早期发病者其围产儿结局差。4.处理1)治疗目标2)缓解瘙痒症状3)降低血胆酸水平4)改善肝功能5)延长孕周6)改善妊娠结局7)孕妇生化指标监测•主要筛查项目：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶•频率：不论病情，每周复查一次直至分娩。•对病情特别严重的缩短监测间隔胎儿宫内状况监测•胎动：评估胎儿宫内最简单客观及时的方法•NST•推荐32周，每周一次，重者每周两次。•胎心监护的局限性。•产程初期OCT对围产儿预后不良有良好的预测价值。•脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义•B超生物物理评分1）不可靠图形，临床难于做出确切判断2）瞬间指标，敏感性，特异性局限治疗：•1)一般处理：低脂饮食；适当休息，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；•重视其他不良产科因素治疗，如子痫前期、妊娠期糖尿病；2)熊脱氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)现有RCOG2011年指南均支持为一线药物。与其他药物对照相比，缓解瘙痒，降低血清指标，延长孕周，改善母儿预后方面具有优势，有反跳情况。剂量：建议15mg/kg/d，分三次口服，如常规剂量疗效不佳，无副反应时，加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性：羊水和气血蓄积量很低；对胚胎和畜生幼仔无直接损害；妊娠早期仅个别报道，中晚期安全性良好。3)S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAMe)•疗效评价：没有良好循证证据证明其确切疗效(Ⅰ/A)，Meta分析显示该药可以降低剖宫产率，延长孕周，建议作为ICP临床二线用药或联合治疗(Ⅳ/C)。•剂量：静脉滴注，每日1g，疗程12-14天；口服500mg，BID；重症推荐使用静脉滴注，剂量加倍。•胎儿安全性：未发现SAMe对围产儿毒副作用。4)降胆酸联合治疗相关研究报道样本量小或组合复杂，目前尚无经典联合治疗方案。在重症、进展性、难治性ICP，可选用UDCA250mgTID+SAMe500mgBID静脉滴注。指症：重症、进展性、难治性ICP5)辅助治疗•护肝：用于肝酶升高而其他指标无异常者，需在降胆酸的基础上使用，不宜同时应用多种护肝药物。•血浆置换：不列入常规。•维生素K：产前使用减少出血风险，口服10mg/d。八、产科处理ICP常发生无任何先兆胎心消失，选择最佳分娩方式和时机，获得良好结局是最终目的。提倡ICP产科处理概念“Activemanagement”(主动处理)，包括积极ICP管理，使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产，积极终止妊娠。1.终止妊娠需考虑因素•1)孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标•根据RCOG2011年再版的ICP指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP不良畏寒结局(Ⅱ/B)，但可以肯定的是，足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能出现的死胎风险；对于早期发病的重度ICP，期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。2)病情程度•总胆汁酸40μmol/L是预测围产结局不佳的良好指标,胎死宫内几乎都发生在重型，强调发现异常随时终止。•3)胎儿指标：无证据证明死胎与监护指标异常相关性(Ⅱ/B)•总之，需结合孕周、病程、程度、治疗趋势、实力，遵循个体化评估原则。21例ICP死胎病例分析•孕周29-37W12例，＞37W9例•1例既往ICP死胎引产，1例双胎•总胆汁酸＞40umol/L,15例，＜40umol/L6例•9例入院前死胎，9例入院治疗期间胎心消失，2例临产后胎心消失，1例麻醉期间胎心消失，•胎心监护可疑2例，舒张期血流缺失3例，生物物理评分低值1例•结论：＜37W并非安全，总胆汁酸＜40umol/L并非安全。2.ICP终止妊娠的时机•轻度：孕39周左右；•重度：大于36周；•重度无好转或加重者：孕34-37周；•重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，视具体情况而定；•重度ICP，伴先兆早产且保胎无效或可以胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者，视孕周权衡而定。3.分娩方式1)阴道分娩：•指征：轻度ICP，40周；肝酶正常或轻度升高，无黄疸；无其他产科剖宫产指征者。•产程管理：制定产程计划，产程初期常规做OCT或CST检查，密切监测宫缩胎心，避免产程长，做好新生儿复苏准备，如存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。2)剖宫产•指征：重型ICP，既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史，胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫，合并双胎或多胎、重度子线前期等，存在其他阴道分娩禁忌者。•目前指南对于ICP的评估和治疗，还有一些方面需要更多的证据，同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险的权衡，尤其是在早发和重度ICP的处理过程中，这两者的矛盾更加突出。