1肿瘤热疗介绍

肿瘤热疗介绍Hyperthermiafortumor华西医院胸部肿瘤科朱江(一)发展史我国传统医学----炙术、火针、火罐等西方：1866年德国医生Busch首先报告1例经病理证实的面部肉瘤，因两次感染丹毒，高烧后肿瘤消失，患者存活。1881年Bruns报告1例晚期恶性黑色素瘤，因感染丹毒高烧数天后肿瘤消失，随访8年，仍无复发、转移。COLEY:38例晚期癌,12例治愈,2例长期生存.1975年第1次国际加温治疗癌症会议在日内瓦召开。1978年9月美国癌症协会召开第1次美国加温治疗癌症会议，此后每年召开一次。1978年我国首先由河南省肿瘤医院李鼎九教授与有关单位协作开展了微波加温治疗癌症的基础和临床研究近30年来，由于科学技术的进步，推动了高温设备的不断更新换代，世界各国学者对分子热生物学、细胞热生物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热技术、测温技术和临床应用等进行了大量的基础实验和临床研究，使高温治癌取得了飞速发展，显示了高温治癌的独特优点，成为肿瘤治疗充满希望的重要手段之一。（二）肿瘤热疗的概念肿瘤热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，即利用有关物理能量在组织中沉淀（聚集）而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死癌细胞，又不损伤正常细胞的一种治疗方法。（三）热疗生物学分子效应细胞毒作用机理热疗的生物学合理性热疗生物学合理性肿瘤的血供特点：１，血管丰富，但扭曲、杂乱，血流阻力大；２，肿瘤毛细血管壁无弹性外膜，脆性大，在高温作用下易破裂；３，血管内皮间隙大，肿瘤细胞突入血管内，进一步增大血流阻力；４，肿瘤毛细血管网贮存大量血液；５，肿瘤血管神经感受器不健全，对高温敏感性差！可见，肿瘤组织储血量大，而血流量低，一般只有临近正常组织的１％～１５％。血流量与散热量成正比！储血量与储热量成正比！所以，在热作用下，正常组织与肿瘤组织之间的温差能达到５～１０℃。“热”可以抑制肿瘤细胞呼吸，在低氧状态下，增强无氧糖酵解，使环境酸度增高，在酸性环境中，容易激活溶酶体的活性，抑制DNA、RNA和蛋白合成，使细胞膜破坏，骨架散乱，细胞功能受损，最后导致癌细胞死亡。加热使血管内血栓形成，瘤床纤维化，减少了瘤细胞的血液供应，瘤细胞缺乏营养而导致死亡。一般来说，４２℃温度持续２小时即可杀灭癌细胞正常组织可以长时间耐受４２℃～４３℃的温度目前，广泛认可的肿瘤热疗温度为４２℃．（四）热疗与其他肿瘤治疗方法的联合作用热疗与放疗联合－－－－互补（高血流区）高氧区放疗敏感区（热疗抗拒区）（低血流区）乏氧区热疗敏感区（放疗抗拒区）热疗与化疗联合－－－增效①高温改变了毛细血管的血流灌注，因而改变了药物在组织中的分布，使原来药物剂量达不到的地方药物浓度增加。②高温破坏了肿瘤细胞的稳定性，增加了细胞膜的通透性，使药物容易进入细胞内，增加细胞内的药物浓度；同时，使细胞膜的功能障碍、乏氧、无氧糖酵解进一步增加，导致PH值降低，药物在酸性环境中增加了活性，增强了灭活癌细胞的效应。３，高温改变了化疗药物的细胞毒性作用。原来在37℃时细胞毒性的药物，40℃时出现更明显毒性(DDP-40’C,ADM41~43’C,BLM41~43’C,BCNU-41.6~43’C,CPT42’C,5FU40~43’C,CTX42’C,MTX-42’C)。④在有效热度下，对药物产生耐受的细胞，敏感性随之提高，阻止耐受性产生，并可抑制热休克蛋白的合成，阻止热耐受发生，在丝裂霉素、博来霉素、顺铂等药物中都已得到证实。热化疗最适温度:40~42.C(五)热疗分类1,汽化热疗:作用温度２００’C（电弧）2,固化热疗：作用温度60’C~100’C（“超声刀”等）３，常规热疗：41.5~45’C通常42.5~43’C持续４０～６０分钟４，亚高温热疗：39’C~41.5’C1~6Hr适合全身热疗，热灌注局部热疗体外辐射组织间（刺入辐射）热疗腔道内热疗灌注热疗（腔内，血管内）全身热疗（六）热疗设备１，微波发生器：（300+MHz~2000+MHz)特点：频率高，波长短，穿透浅(3cm)缺点：在肌组织中衰减迅速，难以进行深部热疗．目前应用：浅表肿瘤“自凝刀”等（微波天线植入瘤体，通过感应接受能量产热）2,超声波发生器：（0.5MHz~5MHz)特点：波长较短，穿透力强，聚焦后能量集中（80’C）缺点：只能在液体环境传播，不能透过气体和骨骼目前应用：超声聚焦刀等３，射频热疗机：射频：频率100MHz的电磁波（由电磁震荡产生）特点：穿透深度大，能透过所有人体组织．缺点：所有介质均匀受热（皮肤，脂肪过热）３－１电容式射频机电容极板电容极板３－２感应式射频机线圈涡流电磁场４，热循环（灌注）机５，全身热疗机（七）一些相关的问题测温的问题（１）有损测温：刺入温度感受器有创操作，测温准确，难进行（２）无损测温：（最终理想）目前大多通过体模（动物、琼脂等）实验获得间接温度资料，用模拟运算方法得出目标区温度的近似值．肿瘤细胞的热耐受问题所谓热耐受是一种由热休克反应中存活细胞产生的不具有继承性的一过性热抵抗.热耐受的发生与热休克蛋白合成增加有关.癌细胞暴露于＜43℃环境中2—3小时可以产生热耐受，但是当温度超过43℃即丧失这种功能。当温度由43℃降至37℃后，细胞在此后的8—10小时将具有热耐受性.因此，如果两次热疗的间距过短，随后进行的治疗将达不到预期效果。最适热疗频度:1----2次/周加温梯度step-upheating:逐步加温，则热的细胞毒性逐步下降；step-downheating:先于短时间内给予高温（４３’C）再逐渐降低至最适温度，可增加此温度的细胞毒性机制不详byHenle&Leeper(八)临床相关问题适应症：人体胸腔、腹腔、盆腔等各处（除头部、血液）原发、复发的恶性肿瘤及手术后可能残留的亚临床病灶。禁忌症：有较严重的心血管疾病及带心脏起搏器者、呼吸功能显减退者、肝、肾功能不全者；肿瘤部位有结核者；有重度贫血或有明显出血倾向(白血病、门脉高压)者；孕妇及经期女性患者禁作下腹部治疗；体内植有金属物体，如接骨钢板、钢钉者；近期手术创口未完全愈合者；未被控制的高血压患者；颅内肿瘤以及由各种原因引起的颅内高压患者。局部皮肤感觉异常或减退者；大小便失禁者。实施知情同意主管医生应初步判断患者是否适合热疗，有无热疗禁忌，必要时请热疗学组医生会诊。交代副反应要充分不应夸大疗效仔细讲解注意事项选择依从性较好，最好社保患者热疗前后注意事项热疗前后需要补水观察局部皮肤有无异常若有特殊情况或热疗禁忌及时告知科室热疗联络员每次热疗前确定患者无热疗禁忌两次热疗间隔不应少于72小时（九）相关研究题目：GEM+DDP联合热疗作为二线治疗GEM耐药的胰腺癌样本数：12（可评价10）方案：GEM1.0/M2D1，DDP25mg/m2D2,4热疗：每周2次结果：近期----CR1，MR2，SD4，PD3中位TTP2：8月1年EFS：32%注：观察至2005-12JournalofClinicalOncology,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:14073题目：GEM+CBP联合全身热疗治疗晚期胰腺癌例数：13方案：全身热疗41.8度结果：近期：PR3，SD5，PD51年OS：38%JournalofClinicalOncology,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:14123题目：热疗联合放疗治疗NSCLC例数：30（I：6，II：1，III：18，IV：5）特点：局部病灶直径大于5厘米结果：CR：23%PR：50%NC：27%PD：0%1年OS：75%中位生存期：19.69monJournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No16S(June1Supplement),2005:7289射频热疗联合化疗治疗复治的局部晚期NSCLC29例DOC每周方案联合局部热疗结果：中位PFS=4个月中位OS=11个月RR=25.9%TCR=66.6%副反应可耐受ZhuJ,etal.BMCCancer2007;7:189（十）总结热疗是一种历史悠久的治疗手段热疗与放疗有互补作用；与化疗有协同作用局部射频热疗适应症广泛，副反应轻微在一些小样本的独立临床研究中，热疗与放、化疗联合显示出优势尚无META分析支持，有必要进行更多高质量的临床研究