乳腺癌 新辅助治疗和辅助治疗

术前新辅助化疗术前内分泌治疗术前靶向治疗手术术后辅助化疗术后内分泌治疗术后靶向治疗1.新辅助化疗的意义：①能使肿瘤降期和降级，提高手术R0切除率到79%②能使肿瘤降期和降级，提高保乳手术成功率③能检测化疗药物在体内的敏感性④杀灭术野以外亚临床病灶，预防手术引起的播散2.新辅助化疗的适应症：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③Her-2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积较大难以保乳PS:1.如肿物＞3cm，可综合其他危险因素选择是否进行药物治疗；2.大部分中国专家认同，以仅有HER-2阳性或三阴性乳腺癌术前新辅助药物治疗的标准时，肿瘤应大于2cm，或入临床试验。确定新辅助化疗方案的经典临床试验NSABPB-18TAX301NSABPB-27NSABPB-18（蒽环类－阿霉素－新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I－Ⅱ期（T1-3、N0-1、M0）乳腺癌患者。新辅助化疗方案AC=阿霉素60mg/m2,D1、环磷酰胺600mg/m2,D1NSABPB-18方案手术手术I~Ⅱ期BCFisherB,etal.Effectofpreoperativechemotherapyontheoutcomeofwomenwithoperablebreastcancer.JClinOncol,1998,16(8):2672-2685.NSABPB-185年、9年随访结果5年随访的结果新辅助化疗组cCR36%，cPR44%，pCR26%。（1）两组的DFS和OS没有显著性差别。（2）cCR与cPR和cNR比DFS明显提高，但OS提高不显著。腋淋巴结阴性的比例（87%）显著高于术后化疗组。（3）pCR的患者中，DFS和OS与pINV、cPR和cNR相比都有显著的提高。9年随访的结果（1）cCR与cPR和cNR的患者，其总生存率、无疾病生存率和无复发生存率的差异都具有统计学意义（OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002）;（2）pCR的预后最好，NR最差。NSABPB-18结论（1）临床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，术前化疗与术后化疗同样有效。（2）术前化疗能增加保乳手术的机会。（3）术前化疗达pCR的患者能显著提高DFS和OS。（4）肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测患者预后的指标。TAX301方案（紫杉类－泰素帝－新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期（T3，T4或N2）乳腺癌患者新辅助化疗方案CVAP=环磷酰胺1000mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.5mg/m2、氢化可的松40mg×5天)TAT=多西紫杉醇100mg/m2TAX301方案TATx4局部晚期的乳腺癌患者随机化TATx4CVAPx4所有化疗无效的患者，接受4个周期的TAT化疗CVAPx4有效无效N=102N=1452003年第26届圣安东尼奥乳腺癌大会HutcheonetalTAX30165个月随访结果在接受8周期化疗患者中，结果发现：TAT组与CVAP组临床有效率分别为94%、64%(p=0.001)，病理CR率分别为34％、16%(P＝0.04)。中位随访67月，TAT组与CVAP组的生存率分别为93%、78%(P＝0.04)，死亡病例数分别为4例、12例。TAX301---结论该研究第1次证明了加TAT新辅助化疗可显著提高病理CR率。证明了加TAT新辅助化疗可显著提高5年生存率！NSABPB-27（蒽环类＋紫杉类－AC-TXT-新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1995年~2000年，2411例可手术的乳腺癌患者纳入研究，研究将患者随机分为3组。术前AC×4→手术(GroupI)术前AC×4→T×4→手术(GroupII),术前AC×4→手术→术后T×4(GroupIII).新辅助化疗方案TXT=多西紫杉醇100mg/m2AC=阿霉素60mg/m2、环磷酰胺600mg/m2NSABPB-27方案TXTx4ACx4手术BearHD,AndersonSJClinOncol.2006May1;24(13):2019-27.Epub2006AprpCRGroupI12.8%;II26.1%;III14.3%各治疗组间OS（P=.53-.56）和DFS（P=.06）没有区别。GroupII较GroupI减少RFS。GroupII/III较GroupI显著减少局部复发，（P=.0014）pCRvsNon-pCR:显著改善DFS和OS,P=.0001。无论那一个治疗组，pCR的DFS都显著优于Non-pCR,P.00000001淋巴结状态可以预测DFS和OS，且与治疗后是否pCR无关。NSABPB-2768.5个月随访结果NSABPB-27结论新辅助化疗获得pCR的患者，其DFS（HR为0.45，P0.01）和OS（HR为0.33，P0.001）明显延长。新辅助化疗方案的选择应以获得更高的pCR为目标！4.新辅助化疗方案：①蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC②蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案:A(E)T、TAC③蒽环类与紫杉类药物序贯方案：ACT④其他可能对乳腺癌有效的化疗方案⑤HER-2阳性患者化疗时应考虑联合曲妥珠单抗蒽环类联合环磷酰胺序贯紫衫类多柔比星（A）60mg/m2Q21d表柔比星（E）90mg/m2Q21d环磷酰胺（C）600mg/m2Q21d多西他赛（D）80-100mg/m2Q21d紫杉醇（P）80mg/m2Q7dAC-DEC-DAC-wPEC-wP蒽环类联合紫衫类（OR序贯NP）多柔比星（A）60mg/m2Q21d表柔比星（E）75mg/m2Q21d环磷酰胺（C）500mg/m2Q21d多西他赛（T）75mg/m2Q21d长春瑞滨（N）25mg/m2D1，8dQ21d顺铂（P）75mg/m2分D1-3dQ21dATETTACAT-NPET-NP术前靶向治疗1、HER-2阳性患者可选用曲妥珠单抗治疗，无论是否可以达到pCR，总疗程为1年。2、可联合紫衫类、蒽环类药物；优先选择紫衫类方案；如果曲妥珠单抗联合蒽环类药物，不超过4周期；3、双靶向治疗：Neosphere研究证实曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合多西他赛进一步提高了pCR率。赫赛汀®辅助治疗北美临床N9831/B31无进展生存时间随机分组后年RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-168487%85%67%75%HR=0.48;p0.000110090807060500123452-yearmedianfollow-upACPACPHnEventsACPH1672133ACP1679261Patients(%)18%术前内分泌治疗1、适应症：存在化疗禁忌症的高龄、激素受体阳性患者（如ER≥50%阳性）；2、绝经后患者推荐使用第三代芳香化酶抑制剂类药物（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）3、绝经前患者不推荐术前内分泌治疗哪些病人需要行术后辅助治疗？腋窝淋巴结阳性三阴性乳腺癌HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）肿瘤大小＞3cm组织学分级为3级。注：以上指标并非辅助化疗的绝对适应症，辅助化疗应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者胜利条件及基础疾病、患者意愿及、化疗可能获益及不良反应等辅助化疗的相对禁忌症：①妊娠期患者，应慎重；②年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者；HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展CMF蒽环类紫杉类靶向治疗CALGB研究110年DFS：35%NSABPB15研究210年DFS：43%BCIRG001研究310年DFS：62%HERA研究48年DFS：76%1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2无病生存1970s1980s1990s2000s紫杉类辅助化疗降低乳腺癌死亡率EBCTCG荟萃分析2005-0610051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类25.9%%+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p0.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p0.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p0.00001年年CMF31.3%蒽环类27.0%对照36.4%CMF32.2%20.517.819.916.5紫杉类蒽环类CMF无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言曲妥珠与化疗（NCCTGN9831）：序贯vs.联合•多中心、随机III期研究•主要终点：DFSA多柔比星C环磷酰胺T紫杉醇H曲妥珠单抗浸润性乳腺癌HER2阳性I-III期N=3505术后随机……1年……1年PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.曲妥珠单抗与化疗(NCCTGN9831):序贯vs.联合10080604020010325476010325476OS(%)DFS(%)10080604020时间(年)时间(年)ACTHH(n=949)5年84.5%ACTH(n=954)5年80.1%ACTHH(n=949)5年91.9%ACTH(n=954)5年89.7%DFSHR=0.7795%CI:0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI:0.58-1.05P=0.102曲妥珠单抗序贯比联合化疗可降低复发风险达23%(P=0.022)*曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险(P=0.102)HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗关于肿瘤大小的适应症1.T1c以上应该接受；2.T1b可推荐；3.T1a可综合考虑（高危因素：激素受体阴性、分级差、Ki-69高等）辅助化疗结束，未出现复发转移的患者，可考虑继续使用曲妥珠单抗，标准用药时间为1年。