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—1——附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可—2——能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。图1.临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）—3——概念验证（ProofofConcept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。上市后研究的目的是改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。2．以目标为导向的临床研发在药物临床研发策略上，应采用以目标为导向的临床试验研发模式。整个临床研发计划要设定明确的终极目标与清晰的研究路径；每个具体的临床试验应有明确的试验目的。3．阶段性临床试验决策临床试验的过程，是一个不断决策的过程。在每个临床试验结束后，都应及时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或继续进行临床研发。如有数据提示有明确风险（缺乏有效性或存在安全性问题），临床试验应尽早终止。如果数据提示研究药物有研发前景，临床试验应在已有研究数据支持的基础上，逐步向前—4——推进。临床研发计划应随着研究结果而作适当调整，例如，临床有效性验证的研究结果可能提示需要进行更多人体药理学研究。在某些情况下，根据临床试验筛选结果，需要放弃或改变原来拟定的适应症。4．规范临床试验过程临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。5．安全性的总体考虑一般情况下，临床试验中样本量估算是基于有效性考虑，对于安全性评价的样本量不一定充分。安全性评价应有足够多的样本量和足够长的暴露时间。在评价非危重病人长期用药的安全性时，一般应遵循如下原则：在药物临床研发阶段，应定性和定量地描述药物的安全性特征，临床试验中用于安全性观察的时限，建议与临床拟长期用药的时限一致。为充分暴露药物的安全性隐患，进行样本量设定时应考虑以下几点：（1）药物的暴露时限；（2）暴露时限内药物不良事件发生的时间和程度；（3）不良事件随着治疗时间延长的变化趋势。一般情况下，对于长期用药的非危重病人，暴露常见不良事件所需总样本量约为1500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初几个月内出现，以临床治疗期6个月为例，约需要300～600例样本量来暴露常见的不良事件发生率（例如：总体发生率在0.5%～5%）和变化趋势（增加或减少）。随治疗时间延长，一些不良事件发生频率和强度有所增加，也有一些严重不良事件出现在药物治疗6个月后，发现此类不良事件需要100例患者至—5——少暴露12个月。在一些特殊情况下，尚需要根据实际情况扩大（减少）样本量或延长观察周期。三、临床研发计划中的方法学考虑申请人在开展临床试验前应制定整体临床研发计划。临床研发计划主要考虑两个方面的内容，一方面是考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的质量基础。另一方面是在以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。（一）开展临床试验的基础1．非临床研究非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素：（1）计划在各受试者中的药物总暴露量及持续时间；（2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）目标适应症；（4）在特殊人群中使用（例如:育龄妇女）；（5）给药途径。综合已有的毒理、药理、药代动力学等非临床研究结果，以判断非临床研究数据对拟进行的临床试验的支持程度（具体参照相关指导原则）。（1）安全性研究在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究药物的药理学及毒理学作用的信息。（2）药理学及药代动力学研究—6——非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应获取以下非临床研究信息：①药物主要作用的药理学依据（药物作用机制，包括生物标志物等分子靶点研究等）；②剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间；③可能的临床有效给药途径；④一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理学效应；⑤研究药物的吸收、分布、代谢和排泄；⑥必要时，还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。2．研究药物的质量应充分地描述用于临床试验的处方特性，包括任何可获得的生物利用度数据。处方应与药物研发的不同阶段相匹配。较为理想的是，提供的制剂应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间，可能使用一种药物的不同处方，利用生物等效性或其他方法将不同制剂关联起来，对解读整个研发计划中临床研究的结果是相当重要的。（二）临床试验研发进程1．临床药理学研究新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性的评估。研究内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群的临床药理学、群体药代动力学等。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。临床药理学研究一般在早期临床试验阶段进行，也可以根据药物研发需要在其他阶段进行。临床药理学研究通常是非治疗目—7——的，一般在健康志愿者中进行，以减少疾病本身对结果判定的影响。但是，有些药物，如：细胞毒类药物，对健康人群有危害，只能在患者中进行研究。临床药理学研究通常采用随机、盲法、对照的试验设计，有些情况也可采用其他设计。（1）耐受性试验人体耐受性试验，是为了确定人体最大耐受剂量，也可发现最初出现的人体不良反应的性质。给药方式包括单剂量和多剂量。在进行人体耐受性试验前，应掌握两个方面的信息，一个是非临床研究评价结论，另一个是研究药物或类似药物已有的临床研究或文献信息。这些信息对于估算人体试验的安全起始剂量，选择监测临床不良反应的指标具有重要意义。①确定人体安全的起始剂量耐受性临床试验起始剂量的确定参考有关指导原则和相关方法（包括定量药理学方法等）。人体首次临床试验的最大推荐起始剂量（MaximumRecommendedStartingDose，MRSD），应是预期在人体不出现不良反应的剂量。以起始临床剂量给药时应避免在人体出现不良反应，同时选择的剂量应允许以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标（如：基于评价耐受性、药效学或药代动力学特点的判断指标）。②耐受性试验终止的考虑应在人体耐受性试验前，设定耐受性试验终止标准，即出现哪些不良事件或者达到什么暴露浓度时，剂量递增试验应终止。设定终止标准时几点考虑：在健康志愿者进行试验时，尽量—8——不要给受试者带来健康危害。应根据药物拟定的目标适应症人群的特点，确定终止试验的标准。另外，对于一些具有潜在高风险药物，还要特别关注来自动物实验的安全性数据与人体安全性之间是否可能存在的种属差异。特别是对于生物制剂以及基于新机理、新靶点、新的信号通路等研发的药物。③单次和多次给药耐受性研究在药物首次用于人体时，一般应首先计算和确定MRSD，然后再进行该剂量的单次给药耐受性试验。对于存在潜在严重安全性风险的药物，应考虑到由于可参考的安全性数据有限，动物实验结果与人体之间可能存在的差别等，首次人体耐受性试验应在少数个体进行试验，如生物大分子药物，首例耐受性试验应从单个受试者开始，在得到了安全性数据后再决定进行以后的试验，以降低风险和保护受试者。试验实施机构应具备相应的设施设备和人员。一般情况下，多次给药耐受性试验通常在单次耐受性试验获得结果后再开展，并且通常在获得了单次给药的人体药代动力学试验结果后进行。单次耐受性试验和单次药代动力学试验结果应能够指导多次给药耐受性试验的设计，如剂量选择及给药方式的确定，给药与进餐的关系，不良反应的性质和程度等。许多情况下，在单次给药耐受性试验的同时可进行单次药代动力学研究，多次给药的药代动力学研究与多次给药的耐受性试验同时进行。耐受性试验属于临床早期的安全性探索试验，为获得更为可靠的研究结果，如果条件允许建议尽量采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。（2）药代动力学研究—9——药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征的研究通常贯穿整个研发计划。初步确定这些药代动力学特征是临床药理学研究的一个重要目标。药代动力学研究可参照相关指导原则。药代动力学可以通过多个独立研究进行评价，也可以作为药效学、安全性和耐受性研究的组成部分进行评价。药代动力学的研究在评价药物的系统暴露、分布、清除率、预测原型药物或其代谢物可能的蓄积及潜在的药物间相互作用等方面尤为重要。进行单次给药的药代动力学研究，旨在了解药物在人体的吸收速度和程度、给药剂量与药物浓度的关系、药物的半衰期等特点。在获得药物单次药代动力学研究结果后再进行多次给药的药代动力学研究，以了解重复给药后药物的吸收程度、药物达到稳态浓度的时间、药物在体内的蓄积程度等。一般情况下，单次药代动力学研究获得的药物半衰期的结果，可以为多次给药药代动力学的给药间隔设定提供重要的信息，如对于半衰期短的药物，多次给药研究中药物24小时的给药次数可能会需要多次，还需要结合其他数据如药物的作用机制等进行综合分析和判断。为了解药物剂量与浓度的关系，应至少进行低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。对于口服药物，一般均应研究食物对生物利用度的影响，这对于可能改变释放行为的药物更为重要。一般情况下，在单次给药药代动力学研究中，应选择一个合适的剂量进行食物对药物影响的研究。特殊人群药代动力学信息也应考虑在研究范围之内，例如:脏器功能障碍（肾脏或肝脏疾患）患者、老年人、儿童、妊娠期—10——及哺乳期妇女及人种亚组等。在以后的各期研究中