线粒体(脑)肌病

线粒体（脑）肌病mitochondrialencephalomypathy一、概述线粒体脑肌病（mitochondrialencephalomypathy）是指由线粒体DNA或细胞核DNA突变或两个基因组之间的交流缺陷导致的线粒体结构和功能障碍、ATP生成不足而引起的多系统疾病，主要累及中枢神经系统及骨骼肌系统。二、发病机制线粒体DNA为母系遗传，核DNA突变为AD/AR遗传或性连锁遗传。遗传基因的改变影响蛋白质的合成，导致线粒体功能的异常、ATP合成障碍，不能维持细胞正常的氧化还原平衡，产生过多的氧自由基，细胞就会出现病理变化甚至死亡，进而导致组织、器官功能减退。突变基因必须超过临近极限才能产生临床症状（极限效应）。导致细胞功能异常的突变比例依据组织对氧的需求不同而异，一般先出现在高代谢的组织、器官中如脑、心脏、骨骼肌。三、临床表现1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）：最常见的线粒体脑肌病，青少年卒中样起病，可有偏头痛、智力低下、身材矮小、神经性耳聋、反复癫痫发作，常有不耐疲劳。可有阳性家族史。其他系统表现：心脏系统：18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。MELAS患者心脏传导异常也很常见，10%的MELAS患者心电图异常，7%的有传导阻滞；内分泌系统：糖尿病、糖耐量异常；消化系统：便秘和胃痛，偶见反复发作的恶心呕吐，胃肠麻痹，胰腺炎以及由腹泻、便秘引起的渐进性假性肠梗阻等。2、慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）：多种遗传方式，儿童起病，以眼睑下垂为首发症状，缓慢进展为眼外肌瘫痪，眼球运动障碍乃至完全固定，部分患者可有咽部肌肉和四肢无力。3、KEARNS-SAYRE综合征（KSS）：三联征：20岁以前发病，CPEO、视网膜色素变性。具备如上三种再加上以下之一即可诊断：心脏传导阻滞、小脑症状、脑脊液蛋白大于100MG/DL。常伴有神经性耳聋、智能减退等。4、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（MERFF）：母系遗传，肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调、智能减退、听力障碍和四肢近端无力，突出特点为肌活检可见破碎红纤维。5、肌神经胃肠型脑病（MNGIE）：AD，发病多小于20岁，眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常（突出特点）、恶液质、周围神经受累、脑白质营养不良。6、LEBER遗传性视神经病（LHON）：母系遗传，中年发病，疾病进展一般超过4个月，一侧或双侧视力同时减退，全盲少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍，部分病人视力可恢复，可伴成年发病的肌阵挛发作和共济失调。亚急性坏死性脑脊髓病（LEIGH）：母系遗传/AR。出生或出生后早期发育正常，稍迟（1-2年内）出现运动和智能障碍，发育迟缓或倒退，伴共济失调、癫痫、肌张力障碍、脑干症状，可有视神经萎缩。最特殊症状为阵发性中枢性过度换气。一般死于2岁以内，少数患者可存活至成人期。叠加综合征•MELAS/MERRF叠加•MELAS/LEIGH叠加•MERRF/KSS叠加•MELAS/LHON叠加•MERRF/CPEO叠加四、影像学改变MELAS型：•急性期：单侧或双侧皮层、皮层下多发病灶，CT为低密度灶，MRI为长T1长T2信号，无增强效应，病变范围不按动脉血管区分布，多无肿块效应。好发于半球后部即颞顶枕叶皮层多发卒中样异常信号。•亚急性期：灰质有局灶性的皮质出血灶•慢性期：皮层萎缩、小脑萎缩，第四脑室扩大。•基底节钙化（铁沉积）：对称性、进展性，最常见于苍白球，其次为丘脑、齿状核等。LEIGH型（MRI）•基底节，尤其是壳核、尾状核、丘脑、中脑背盖，特别是导水管周围常出现多灶性、对称性长T1、长T2信号。其他辅助检查（1）•MRS：出现乳酸峰可以作为线粒体脑肌病的一个特征性表现,可以用于评价患者脑缺氧的严重程度，有文献报道其比MRI的DWI更为敏感。•CK：急性期可有CK的升高，但并不特异。•血乳酸：安静状态下乳酸升高高于2.0为异常，运动后的乳酸升高更有意义。（有氧前臂运动试验：患者在试验前测定最大收缩力，连续测试3次中取最大值为基准。随后患者以40％最大收缩力，前臂以1S间隔做反复等长收缩4MIN。试验前，在患者运动侧前臂肘正中静脉置管，在运动前、运动结束前30S及运动结束后10MIN取血）•肌电图：多数为肌源性损害，少数可见神经源性损害或两者兼有。偶见线粒体脑病患者肌电图正常。其他辅助检查（2）•诱发电位：VEP可见P100缺失、波形分化欠佳、波幅减低、潜伏期延长，可能与枕叶皮层广泛病变累及视觉中枢相关，另外因线粒体病变所致的视网膜、视神经功能改变的可能性也不能除外；BAEP可见外周或中枢听觉传导通路受损。SEP可见感觉传导通路受损。•EEG•肌肉病理：线粒体异常的证据RRF2%为异常其他辅助检查——基因检测•线粒体脑肌病涉及的基因异常主要包括基因缺失、重排和基因点突变。•1、基因缺失、重排：主要见于KEARNS-SAYRE综合征（KSS）和慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO），常见的原因是MTDNA8468和13446位之间的4977BP的缺失，研究已经发现多种缺失与其发病相关。•2、基因点突变：（1）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）：近80%病例为A3243G（线粒体编码亮氨酸TRNA）突变,15%由T3271C和A3252G突变引起,不断发现新的突变与其发病相关；（2）肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）:80%～90%是赖氨酸TRNAA8344G突变,少数与T8356C突变相关；•（3）LEIGH综合征：最常见的为ATP酶的亚单位6的编码基因上T8993G、T8993C和T9176C等3个点突变。•（4）线粒体神经胃肠脑肌病，LEBER遗传性视神经病等：A3243G、A8344G、T8993G和T8993C突变是研究较多的MTDNA突变。治疗•1、药物治疗•鸡尾酒疗法：左卡尼汀口服液10ML及辅酶Q10胶囊20MG口服,TID;口服维生素B1片10MG、甲钴胺片500UG、维生素B210MG、维生素E胶丸0.1G、维生素B610MG、维生素C0.1G及叶酸5MG,TID•激素可减轻乳酸中毒的症状•药物禁忌：影响线粒体代谢的药物，如丙戊酸钠、抗逆转录药物等禁用•2、运动治疗：耐力训练、阻抗训练•3、饮食疗法：(1)丙酮酸脱氢酶缺失患者，给予生酮饮食(碳水化合物降低，脂肪含量升高)，可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型MTDNA转变增加;(2)肉毒碱缺陷患者，应限制脂肪摄入;(3)丙酮酸羧化酶缺失患者，推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食。•4、对症治疗•5、基因治疗和干细胞治疗：尚在细胞和动物实验阶段。