抗生素

药理教研室任亮全科医生培训之五抗菌药物的合理应用——优化抗生素治疗策略抗菌药物的基本知识；抗菌药物的辉煌发展史；抗菌药物的滥用及耐药问题；抗菌药物合理应用的必然性；抗菌药合理应用——优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则化学治疗（chemotherapy，化疗）对病原体(微生物、寄生虫)及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗称之。抗菌药物的基本知识抗菌药物（antibacterialagents）对病原菌有抑制和杀灭作用,用于细菌感染性疾病治疗的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用杀菌药（bactericidaldrugs）抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。最低抑菌浓度（MIC）体外抑制病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（MBC）体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度化疗指数（chemotherapeuticindex）评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95即动物半数致死剂量与感染动物半数有效剂量之比。是评价化疗药物应用价值的参数之一，值越大，表示药物疗效高，毒性小。但这是相对的，如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。PAE(抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应首次接触效应：抗菌药物首次接触细菌时有强大的抗菌活性，再次或连续接触后活性逐渐减弱，需要停药后再起作用抗菌活性磺胺类(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物“大爆发”新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病…肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热…MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…非典型性肺炎、马尔堡病毒…美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元抗菌药物的滥用及耐药问题中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14％。住院患者的大处方79％含有抗菌药回扣高，医生都抢着开！2003年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额上海：超过总量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。世界：以调脂药、抗精神失常药占多数头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2％销售额前10位药物上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：没有抗菌药滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药＊抗菌药预防所有感染＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种＊一种抗菌药物即可达到药效的却用2—3种＊口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性Resultofantibioticabuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsPRSPMRSA（E）VREVRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)AmpC酶(高产头孢菌素酶)金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加目前需要的是:优化抗生素治疗优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性机体抗菌药物临床应用管理卫生部加强监管抗菌药物临床应用指导原则（04年285号）卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（09年38号文）抗菌药物临床应用管理办法》（11年）抗菌药物分级原则根据各种抗菌药物的作用特点、疗效和安全性、以及药品价格等因素，将抗菌药物分为三类：非限制使用限制使用特殊使用抗菌药物分级原则非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。抗菌药物分级原则特殊使用不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。我院抗菌药物临床应用分级管理目录类别非限制使用级限制使用级特殊使用级青霉素类青霉素美洛西林哌拉西林/舒巴坦阿莫西林哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林美洛西林/舒巴坦哌拉西林阿莫西林/克拉维酸头孢菌素类头孢唑林头孢噻肟头孢哌酮/他唑巴坦头孢呋辛(酯)头孢他啶头孢米诺头孢曲松头孢地尼头孢噻利头孢克洛头孢哌酮/舒巴坦头孢噻吩头孢替安头孢孟多头孢硫脒头孢他美酯头孢甲肟其他β-内酰胺类氨曲南亚胺培南/西司他丁头孢美唑氨基糖苷类阿米卡星依替米星庆大霉素妥布霉素链霉素新霉素卡那霉素我院抗菌药物临床应用分级管理目录类别非限制使用级限制使用级特殊使用级酰胺醇类土霉素氯霉素大环内酯类红霉素地红霉素克拉霉素大环内酯类琥乙红霉素阿奇霉素罗红霉素糖肽类万古霉素林可胺类克林霉素喹诺酮类诺氟沙星莫西沙星司帕沙星环丙沙星左氧氟沙星加替沙星硝基呋喃类呋喃妥因呋喃唑酮硝基咪唑类甲硝唑奥硝唑替硝唑其他类夫西地酸利奈唑胺抗真菌药制霉菌素伊曲康唑(口服剂型)伏立康唑氟康唑特比萘芬咪康唑抗菌药物分级管理医疗机构可以根据实际情况调高抗菌药物的管理级别，但不得降低其管理级别。在使用过程中如果发现有严重不良反应、耐药率增高、具有潜在用药风险的，经医院药事管理与药物治疗学委员会确定，可提高抗菌药物级别。临床分级使用原则一般对轻度与局部感染患者应首选非限制使用抗菌药物进行治疗。对严重感染、免疫功能低下合并感染或已明确病原菌只对限制使用抗菌药物敏感的患者，可使用限制使用抗菌药物治疗。特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。使用权限临床医师可根据诊断和患者病情开具“非限制使用”抗菌药物处方。患者病情需要应用“限制使用”抗菌药物时，应经主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。使用权限“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理与药物治疗学委员会认定、具有抗感染临床经验的专家及临床药师会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。使用权限紧急情况下根据药物适应证或适应人群，临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，且需及时补办相关审批手续。并做好相关病历记录。“特殊使用”抗菌药物举例头孢菌素：头孢噻利碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）大环内酯类：硫酸依替米星针(悉能)青霉素类：哌拉西林钠他唑巴坦钠针(康得力)“特殊使用”抗菌药物举例糖肽类与其他抗菌药物：万古霉素、利奈唑胺抗真菌药物：伏立康唑抗菌药物治疗性应用的基本原则强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药-优化抗生素治疗策略一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征：细菌性感染二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。青霉素临床应用中的问题过敏反应的问题抗菌谱的问题使用方法的问题分类代表药物抗菌谱耐酸耐酶（可口服）（不易耐药）天然青霉素类青霉素G耐酸青霉素青霉素Ⅴ窄谱窄谱-+--耐酶青霉素甲氧西林苯唑西林双氯西林耐药金葡菌++广谱青霉素广谱绿脓无效G¯有效+-氨苄西林阿莫西林广谱抗绿脓杆菌青霉素广谱绿脓有效G¯有效--羧苄西林哌拉西林抗革兰氏阴性菌的青霉素窄谱绿脓无效G¯有效--+美西林替莫西林青霉素类抗菌作用特点半合成青霉素克林霉素的问题青霉素和头孢菌素过敏者，使用克林（林可）霉素克林（林可）霉素，剂量过大或滴速过快与阿米卡星合用，致呼吸衰竭与地塞米松合用，引起低血钾各代头孢菌素及其作用特点分代代表药抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性肾毒性抗厌氧菌（其他）G+菌G—菌金葡萄G—菌第一代头孢噻吩+++++++++++第二代头孢呋辛+++++++++++第三代头孢他啶++++++++-+++第四代头孢匹罗+++++++++++~++++-++1.过敏反应皮疹（斑丘疹）——最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。注意：对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救不良反应注意询问过敏史-对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用不可使用一种头孢菌素进行过敏的替代性试验头孢唑林、头孢拉定和头孢哌酮需做皮试，其他建议对β-内酰胺过敏禁用氨曲南；对青霉素、头孢过敏者禁用亚胺培南西司他丁钠2.肾脏毒性第一代与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶(先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死3.双硫仑（disulfiram）样反应应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢哌酮、头孢曲松）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。注意禁与含乙醇的药物如氢化可的松、氯霉素、地西泮、环孢素、藿香正气水等合用抢救：吸氧，地塞米松5-10mg静脉滴注，补液及利尿，必要时选用血管活性药物头孢拉定、头孢呋