β1肾上腺素受体与心衰、高血压和心肌纤维化之间的关系研究进展

网络出版时间:2013-11-1415:16摇网络出版地址:茁1肾上腺素受体与心衰、高血压和心肌纤维化之间的关系研究进展刘小丽1,2,邢晓为3,黄利华3,黄志军2,袁摇洪1,2(中南大学1.药学院、2.湘雅三医院临床药理中心、3.湘雅三医院医学实验中心,湖南长沙摇410013)doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2013.12.003文献标志码:A文章编号:1001-1978(2013)12-1640-05中国图书分类号:R-05;R392.11;R541.61;R542.23;R544郾1摘要:茁1肾上腺素受体(茁1adrenergicreceptor,茁1鄄AR)是心脏组织中肾上腺素受体的主要亚型。茁1鄄AR基因表达变化与心衰、高血压等心血管疾病的发生、发展及治疗密切相关。茁1鄄AR激活后,启动经典的G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(Gs鄄AC鄄cAMP鄄PKA)信号转导通路。但当机体发生病理性改变时,茁1鄄AR信号通路发生变化。持久兴奋茁1鄄AR,从而激活CaMKII,使心肌收缩增强,心率加快,诱发心肌细胞肥大及凋亡,最终导致心肌重塑、心肌收缩及舒张功能下降。深入了解茁1鄄AR调控在心衰、高血压等心血管疾病发病过程中的分子机制及茁1鄄AR基因多态性和甲基化对个体化治疗的影响,将为临床治疗心血管疾病制定合理化用药方案提供依据和指导。关键词:茁1肾上腺素受体;心力衰竭;心肌纤维化;高血压;CaMKII;机制;治疗收稿日期:2013-07-01,修回日期:2013-08-23基金项目:国家自然科学基金资助项目(No30873126,81273594);国家重点基础研究发展计划(2011CB512001)作者简介:刘小丽(1988-),女,硕士,研究方向:心血管药理学,E鄄mail:[e-mail];袁摇洪(1958-),男,博士,教授,博士生导师,研究方向:高血压,心血管临床药理学,Tel:0731鄄88618319,E鄄mail:[e-mail]摇摇心血管疾病是危害人类健康最主要的疾病之一,2011年世界卫生组织报道全球有1.73亿人死于心血管疾病,占全球死亡人数30%[1]。茁1肾上腺素受体(茁1鄄adrenergicre鄄ceptor,茁1鄄AR)作为心脏组织中肾上腺素受体的主要亚型,在去甲肾上腺素刺激后可增加心肌收缩力、自律性和传导功能,对儿茶酚胺的正性肌力作用发挥主要功能,故在介导心脏功能中占重要地位。近年研究表明茁1鄄AR表达变化与心衰、高血压等心血管疾病的发生及发展相关,茁1鄄AR成为治疗心血管疾病的理想靶点之一。该文就目前茁1鄄AR在心衰、高血压及心肌纤维化的发病及治疗中的作用研究做一综述,为将茁1鄄AR的调控研究转化应用于心血管疾病临床治疗提供理论依据。1摇茁1鄄AR的心脏信号转导通路茁1鄄AR是交感神经系统的重要成员,在调节心肌功能中起关键作用[2]。茁1鄄AR以儿茶酚胺为内源性配体,参与人体对血压的调节,主要发挥正性肌力作用。钙调蛋白依赖蛋白激酶(calciumcalmodulin鄄dependentproteinkinaseII,CaMKII),是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,为心肌细胞中钙循环关键调节因子[3]。CaMKII能够功能调节肌浆网(sarco鄄plasmicreticulum,SR)中雷喏丁受体(ryanodinereceptortype2,RyR2),磷酸化调节RyR2对于交感调节心肌功能极其重要,RyR2的异常调节将导致心衰及心律不齐[4]。受磷蛋白(phospholamban,PLB)作为CaMKII的另一个作用靶点,是SRCa2+鄄ATP酶(SERCA2a)的生理抑制剂,为茁鄄肾上腺素刺激时心肌收缩反应的主要调节因子之一[5]。经典观点认为茁1鄄AR与Gs鄄AC信号转导通路相偶联,受体激活后,细胞内cAMP水平升高,并激活PKA。PKA再通过磷酸化心肌细胞膜L鄄型Ca2+通道(L鄄typeCa2+channels,LTCCs),增加收缩期心肌细胞Ca2+内流及SR中Ca2+释放,使心肌收缩力增强;而在舒张期PKA磷酸化PLB、肌钙蛋白(troponin,TP)等,PLB使SERCA2a活性增强,提高SR对Ca2+的摄取,肌钙蛋白I(TPI)降低肌钙蛋白C(TPC)对Ca2+的亲和力,进一步加速了心肌舒张[6]。持续兴奋茁1鄄AR转为对Ca2+/CaMKII的激活,通过Gs鄄Ca2+鄄CaMKII通路导致心肌肥大、心肌细胞凋亡等病理性心肌重塑过程[7]。心脏中茁1鄄AR主要信号通路如Fig1所示。Fig1摇Signalingpathwaysofthecardiac茁1adrenergicreceptor2摇茁1鄄AR与心血管疾病发病的关系茁1鄄AR作为重要的心血管调节因子,其表达异常与心血管疾病特别是心衰和高血压的发生相关。此外,近年研究发·0461·中国药理学通报摇ChinesePharmacologicalBulletin摇2013Dec;29(12):1640~4现茁1鄄AR基因多态性及甲基化与高血压等心血管疾病有关。目前研究表明,茁1鄄AR基因多态性变异并不是导致高血压、心衰等心血管疾病的直接原因,但对这些疾病的发生及发展产生不同程度影响。2.1摇茁1鄄AR参与心衰发生摇心衰仍然是全球发病率和死亡率的首要原因,心衰发病机制较复杂[8]。心衰早期,肾上腺素能亢进,茁1鄄AR过度正性刺激导致心肌耗氧量增加,心肌能量供应相对缺乏,其信号传导通路为茁1AR鄄Gs鄄AC鄄cAMP鄄PKA;随后持续刺激茁1鄄AR引起信号通路转换为茁1AR鄄Gs鄄Ca2+鄄CaMKII,加速心衰进程。钙循环为心肌收缩功能的主要调节因子,茁1鄄AR是调节心肌Ca2+稳态的关键因子,钙处理重构则是导致心衰过程中心肌功能障碍的主要因素[9]。CaMKII信号系统在心肌肥厚、心力衰竭、缺血性心脏病和扩张性心肌病的发生及发展中起重要作用[10]。Yoo等[11]采用茁1鄄AR敲除鼠(茁1ARKO)、茁2鄄AR敲除鼠(茁2ARKO)及茁1/茁2鄄AR双敲除鼠(DKO),探讨心衰时茁鄄AR激动在增强心肌功能及激活Ca2+/CaMKII中的作用。研究发现,异丙肾上腺素短期刺激后,与茁2ARKO及WT鼠相比,茁1ARKO和DKO心肌收缩力以及CaMKII活性明显降低。这表明心衰时儿茶酚胺诱导的心肌收缩力增强、CaMKII活性增加及心肌功能退化是通过茁1鄄AR信号介导。另有研究表明[12],心衰时心脏茁1鄄AR密度下调,同时伴有茁1鄄ARmRNA表达减少,并与心衰严重程度相关。由此可见,茁1鄄AR参与心衰的发生机制可能主要是通过茁1AR鄄Gs鄄Ca2+鄄CaMKII信号转导而诱导心肌肥大及促心肌细胞凋亡。有关茁1鄄AR表达变化与心衰的关系,仍有待进一步研究。2.2摇茁1鄄AR与高血压发生摇高血压是一种多基因、多因素参与的复杂性疾病,是心脑血管疾病发生及死亡的首位危险因素。研究发现茁1鄄AR表达参与调控血压。Arnold等[13]通过自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)心脏转染小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA)特异性沉默茁1鄄AR表达,结果表明,与生理盐水组相比,干扰组茁1鄄ARmRNA降低51%,而茁2鄄AR表达不变。茁1鄄ARsiRNA干扰后12d内,SHR血压明显降低,最大降低值达4郾00kPa。茁1鄄AR基因作为交感神经系统中重要一员,其基因多态性与高血压的关系成为研究热点。茁1鄄AR中Ser49Gly和Arg389Gly均可在体外及体内改变受体的活性。其中,49位Ser寅Gly突变与高血压的发病及治疗无相关性,而Arg389Gly位于细胞内羧基端,影响着配体介导的腺苷酸环化酶活性及G蛋白偶联功能,进而影响心率和血压[14]。Peng等[15]研究表明基因型为Arg389Gly的人群患高血压的风险更大,而Ser49Gly则与高血压无关。Li等[16]通过Meta分析发现Arg/Arg基因型携带者患原发性高血压风险升高,且Arg389Gly可能在原发性高血压易感性上起重要作用。此外,研究发现茁1鄄AR基因启动子区含有CpG岛,易发生甲基化;近年研究表明茁1鄄AR基因甲基化程度影响受体的表达,参与高血压的发生发展,这可能是高血压发病的一个重要分子机制[17]。目前,茁1鄄AR是否为高血压发生的独立风险因子尚不清楚。2.3摇茁1鄄AR表达异常与心肌纤维化摇心肌纤维化与临床许多疾病密切相关,一直是研究的热点,然而其发病机制仍未明确。研究表明心脏特异性过表达茁1鄄AR转基因小鼠出现左心室肥大、心肌细胞损伤及间质纤维化等病变。En鄄gelhardt等[18]进一步探讨机制发现茁1鄄AR过表达大鼠的心肌细胞Ca2+转运调节紊乱,这可能是引起间质纤维化等病变,并最终导致左心室功能不全的原因。此外,近来研究发现,多功能接头蛋白茁鄄arrestin在茁鄄AR脱敏、内化等信号转导中发挥重要作用。依赖茁鄄arrestin的茁鄄AR信号转导通路具有“偏向激活冶现象,且这种“偏向激活冶具有心脏保护作用[19]。Nakaya等[20]研究发现茁1鄄AR阻断剂美托洛尔能通过G蛋白非依赖及茁鄄arrestin依赖的信号通路诱导心肌纤维化,且能增加心肌细胞中促纤维化基因表达。在GPCR激酶5(GRK5)敲除小鼠中,茁1鄄AR与茁鄄arrestin2的相互作用受到影响。美托洛尔作为一种偏向配体,能选择性激活G蛋白非依赖及GRK5/茁鄄arrestin2依赖的信号通路,诱导心肌纤维化。因此,在茁鄄arrestin2或GRK5基因敲除的小鼠中美托洛尔不引发心肌纤维化及心肌功能障碍。3摇茁1鄄AR与心血管疾病治疗茁1鄄AR作为心血管疾病治疗靶点之一,通过直接或间接调控其表达治疗心衰及高血压等心血管疾病的研究日益增多。监测及改变茁1鄄AR表达将为心血管疾病的诊断及治疗提供新方法。此外,茁1鄄AR基因多态性及甲基化与美托洛尔降压疗效差异的相关研究也较多,这将为临床个体化治疗心血管疾病提供重要依据。3.1摇茁1鄄AR与心衰治疗摇随着药理学及临床治疗学的重大进步,研究已发现许多治疗心衰的新策略,包括细胞移植、基因转染、细胞因子及其他小分子治疗[21]。Zhang等[22]研究表明,长期美托洛尔治疗能够恢复PKA依赖及CaMKII依赖的RyR2过度磷酸化,防止SRCa2+渗漏,改善心衰动物模型的心肌功能,降低心律失常的发生。在心衰患者及动物模型中CaMKII活性升高,而抑制CaMKII活性能够缓和心肌肥大,防止心肌重构,降低心律不齐的发生[23]。大量研究表明CaMKII可作为心衰治疗的潜在作用靶点之一,适度抑制或基因敲除CaMKII可为心衰提供有效治疗策略[24]。Backs等[25]报道CaMKII啄基因敲除(CaMKII啄KO)小鼠能够抗超负荷心肌肥厚;而Ling等[26]提出CaMKII啄KO鼠心肌肥厚可复发,但心衰进程可缓解。Xu等[27]探讨CaMKII啄KO鼠左心室(LV)ICa及心肌功能的改变,结果表明WT组心肌CaMKII啄活性为(2郾18依0郾47)pmol·min-1·滋g-1,而CaMKII啄KO组为(0郾83依0郾25)pmol·min-1·滋g-1,与WT组相比降低约62%。进一步的机制探讨显示,CaMKII啄KOLV中茁1鄄AR表达降低,而茁2鄄AR及Gi蛋白表达则明显升高,这可能是心肌对压力反应性降低的原因。这提示,适度抑制CaMKII活性,间接调控茁1鄄AR及茁2鄄AR表达可能成为临床治疗心衰的新策略。CaMKII过度激活与心衰及心律失常的发生相关,但慢性抑制CaMKII在心衰模型中产生的心肌效应尚未完全清楚[28]。此外研究发现,在