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药物降解途径机理分析韩延春2017.08.07药物降解降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外界因素作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化的反应。目的：一）了解该药物内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。二）验证降解产物分析方法的专属性。意义：可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计以及产物储存条件的确定等提供有益的参考。药物降解途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧简介：药物降解途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧简介：3.异构化光学异构：生色团吸收光子后发生的分子构型变化。1）外消旋化（只含有一个手性碳原子的两种旋光异构体之间的转变，如D-甘油醛和L-甘油醛）。2）差向异构化（由一种差向异构体转变成另外一种差向异构体的变化，如D-麻黄碱在酸中异构成L-假麻黄碱）。几何异构：顺式与反式异构体，如孟鲁司特钠。4.聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子，如OM-二聚、PLXT-二聚5.脱羧一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基放出CO2的反应，如氟喹诺酮类化合物。药物降解案例：缬沙坦的降解产物药物降解降解：降解行为Thedrugdegradedanextentof14.1%,2.3%,6.8%and13.1%underacid,neutral,photo-neutralandphoto-acidconditions,respectivelytoformonedegradationproduct(DP)each.However,thechromatogramofthemixtureofdegradedsamplesshowedonlythreepeaksofDPs.ThereasonwasthesimilarityofDPsformedinacidandneutralconditions.Thedrugwasstableunderallotherstressconditions,includinghydrolysisinalkali、oxidation、exposureofalkalisolutionsandsoliddrugtolight,anddryheatingat80◦C.药物降解方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略药物降解图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图药物降解解析：缬沙坦的裂解途径药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图分子离子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在缬沙坦裂解途径中很容易找到相对应e，DP-1可以确认为e。药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图药物降解解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图特征碎片峰为252，在缬沙坦MS谱图中没有出现，推测碎片结构可能为根据碎片逆推DP-2可能为结构：根据分子离子峰336可判断其结构药物降解图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图药物降解解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图分子离子峰为434，比缬沙坦MS（436）少2，发生这种情况1）氧化（去氢可的松→可的松）2）去氢异构（二氢吡啶→吡啶）3）自由基成环（）从结构上推测DP-3可能发生第3种情况：根据碎片峰可推测出结构药物降解机理：缬沙坦的降解机理药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）概述：最常见的药物降解途径之一，一种化学键被水分子裂解原因：首先，含有易水解的官能团或结构药物分子。这些官能团结构包括酯、内酯、酰胺、内酰胺，氨基甲酸酯类、磷酸、磷酰胺、磺酰胺、亚胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍存在，液体（如在水溶液配方中）或结晶水（如结晶性药物和赋形剂），空气等。影响水解速率因素：温度、pH、盐或离子强度、溶剂和其他添加剂，如络合剂，表面活性剂和赋形剂等。机理：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：1）酯类药物举例：阿司匹林药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：2）内酯类药物举例：辛伐他汀罗红霉素罗红霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：3）酰胺类药物举例：3个α1-肾上腺素受体拮抗剂消炎痛药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：4）β-内酰胺类药物（头孢他啶）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：4）β-内酰胺类药物举例：氨基青霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：5）氨甲基甲酸盐类药物（雌氮芥美罗培南）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：6）磷酸盐或磷酰胺类药物（泼尼松龙磷酸钠倍他米松磷酸钠福沙吡坦二甲葡胺）举例：环磷酰胺药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：7）磺胺类药物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新诺明）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：8）酰亚胺和硫脲类药物（N-糖苷-苯巴比妥）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物（拉米夫定）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物举例：妥布霉素药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：10）醚类和环氧类药物（度洛西汀）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：10）醚类和环氧类药物（黄曲霉毒素B1）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分类：11）酯交换和形成酰胺类药物（双氯灭痛、戊酸倍他米松）举例：药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）其他：除去以上药物自身结构决定的水解降解，处方中其他辅料对药物水解也有影响。表面活性剂：某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。明胶微球作为一种药物载体可延长一定的水解时间，因而可有效延长所载药物的释放时间,减缓药物突释。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：普通片剂的赋形剂典型的水分含量药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：有水解功能非高分子辅料药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）辅料：可能水解的聚合物赋形剂药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）包装：常用包装材料的水蒸气透过率药物降解HydrolyticDegradation（水解降解）避免：1.改进药物剂型和生产工艺2.制成固体剂型。在水溶液中不稳定的药物,可以制成固体剂型以提高其稳定性,如用二氧化硅做干燥剂可以提高阿司匹林片剂的稳定性。3.调节PH4.制成微囊或包合物5.制成稳定的盐。一般药物的水溶性越小,稳定性越好,所以易水解的药物制成难溶性盐或酯,可以提高其稳定性。例如:阿托品和硫酸生成的盐,匹鲁卡品和硝酸生成的盐等都比游离碱的稳定性高;维生素A和维生素E都不稳定,生成醋酸酯后稳定性提高;维生素C在空气中极易氧化,若制成苯甲酸酯(疗效与维生素C相同),稳定性大为增强。6.增加缓冲胶或表面活性剂7.改善包装8.低温保存药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）概述：最常见的药物降解途径之一，它的降解路径也许是最复杂的，氧化剂的来源是氧分子（O2），药物氧化降解通常是自由基引发的，起始于形成自由基的初始阶段（这一步是限速），其次是一个传播相并最终终止阶段。影响氧化因素：氧的浓度、温度、PH、金属离子、光、其他添加物。药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReactionOverviewofoxygenandreactiveoxygenspecies药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化2）均裂裂解热解和氧化金属离子氧化过氧化氢异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：一）自由基介导的自动氧化3）自动氧化自由基链反应动力学行为药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应1）过氧化物的异裂与胺类化合物、硫代化合物、相关化合物的氧化物的异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应2）过氧化物和和环氧化合物的异裂药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物（阿司匹林）举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：胆固醇药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：氯吡格雷药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：吗啡药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：吗啡药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物举例：洛伐他汀辛伐他汀药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：2）容易被过氧化物去除双键类药物举例：替加滨、吲哚药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物举例：消炎痛药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物A）氧化后续举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物B）氮氧化物分解：二级和三级降解途径举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物B）氮氧化物分解：二级和三级降解途径举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：3）叔胺类药物C）通过三级胺的自由基正离子中间体介导的氧化举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：4）烯胺和亚胺希夫碱类药物举例：药物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分类：4）烯胺和亚胺希夫碱类药物举例：药物降解Oxidativ