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-1-兽医药理学（最新版）一、药物的概念1．药物（Drug）：用于治疗、预防或诊断疾病的物质。TheworddrugisderivedfromtheoldFrench“drogue”,whichmeantherb（草药）。从理论上讲，凡能通过化学反应影响生命活动的过程（包括器官功能及细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。此外，兽药还包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。毒物(Poison)：是指对动物机体能产生损害作用的物质。药物超过一定计量也能产生毒害作用，因此，药物与毒物间仅存在剂量的差别，没有绝对的界限，药物剂量过大或长期使用也可成为毒物。2．分类1）天然药物如植物、动物、矿物和微生物发酵产生的抗生素。2）合成药物如各种人工合成的化药、抗菌药物等。3）生物技术药物即通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等技术产生的药物上述药物一般不能直接用于动物疾病的治疗或预防，必须加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型（Dosageform，简称剂型），如粉、片、注射剂剂型是一个集合名词，其中任何一个具体品种，则称为制剂（Preparation）。剂型反映了一个国家的医疗水平。药物的有效性首先是本身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理的剂型，势必影响药物疗效的发挥，先进而合理的剂型利于药物的贮存、余数和使用，而且能够提高药物生物利用度，降低不良反应，发挥最大疗效。二、兽医药理学的性质和任务兽医药理学(veterinarypharmacology)是研究药物与动物机体之间相互作用规律的一门学科，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医学基础学科。其内容主要是包括药物的体内过程、药物作用和应用范围，此外，还有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和用量等。第一章药理学总论第一节药物对机体的作用——药效学药物效应动力学概念研究药物对机体的作用及作用机制。一、药物的基本作用（一）、药物作用的基本表现药物作用（drugaction）：指药物与机体细胞大分子间的初始反应。是动因，是分子反应机制。药理效应(pharmacologicaleffect)：是药物作用的结果。表现为机体生理、生化功能的改变。是机体器官原有功能水平的改变。药物作用的基本形式如下：功能性药物功能提高→兴奋stimulation,（exicitation）：机体活动增强功能降低→抑制depression,(inhibition)：机体活动减弱化疗药物：辅助作用课本上列举有去甲肾上腺素收缩血管、血压升高以及咖啡因兴奋大脑皮层、心脏功能加强，但对血管表现为扩张、松弛作用等的例子，同学课后可自己阅读理解。（二）作用的方式1．作用范围局部作用（Localaction）：吸收进入血液前在用药局部的作用吸收作用(Absorptionaction)吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用，又称全身作用Generalaction,或systemicaction由于机体各部位受神经体液联系的，因而药物的局部作用往往通过神经反射与体液传递产生全身性影响。-2-2．作用顺序直接作用(Directaction)即药物接触器官的原发性作用，又称原发作用,primaryaction。由于机体内环境的相对恒定和相互联系，在药物的直接作用下对某一器官的影响，必然产生对其他有关器官的相应反应，而呈现药物的间接作用。间接作用(Indirectaction)通过直接作用的结果，产生的继发性作用，又称继发作用secondaryaction(三)作用的选择性(Selectivity)药物对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响。药物选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，效果好，相反亦然。但药物选择性低，应用范围广，如消毒药。多数情况下，药理效应的选择性与药物作用特异性(Specificity)之间密切相关，如PGG+，但某些特异性与选择性并不统一，如阿托品阻断M胆碱受体的作用具有很强的特异性，但由于M受体分布广泛，所以该药对腺体、内脏、血管、心脏、神经系统等有多种作用药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。产生的原因：1、药物对不同组织的亲和力不同，可选择性分布于靶组织，如碘在甲状腺的分布2、药物在不同组织中的代谢速率不同，酶分布、活性3、受体分布的不均一性，不同组织中的多少和类型差异。（四）药物治疗作用与不良反应（作用的两重性）1．治疗作用(Therapeuticaction)1)对因治疗(Etiologicaltreatment)用药目的在于消除疾病的原发致病因子中医→治本2）对症治疗（Symptomatictreatment）用药目的在于改善疾病症状。中医→治标治标治本→标本兼治2．不良反应(Adversereaction，ADR)其他与用药目的无关或对动物产生损害的作用，称为。1）副作用(Sideeffect)在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。由于治疗目的不同，副作用又可以成为治疗作用。如阿托品作麻醉前给药，主要目的是一直腺体分泌和减轻对心脏的抑制，其抑制胃肠平滑肌的作用便成副作用；另一方面，利用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时，又可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。又如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋CNS，引起失眠。副作用特点是：一般可以预见，但很难避免。2）毒性反应(Toxiceffect)用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称为。A：急性毒性(Acutetoxicity)用药后立即发生的。多由用药剂量过大引起，表现为心血管、呼吸功能损害。B：慢性毒性(Chronictoxicity)见于长期用药后蓄积产生的，表现为肝、肾、骨髓损害。C：少数药物还可产生特殊毒性（三致作用），即致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。D：部分药物在常用剂量时也能产生毒性，如氯霉素→造血抑制氨基糖苷→肾毒性，耳毒性3）变态反应(Allergy)又称过敏反应，药物产生的病理性免疫反应。药物→机体→异物→半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成完全抗原，进而引起体液性或细胞性免疫反应。致敏原：药物本身、药物的代谢产物、制剂中的杂质或辅料耐受性：应用超过中毒剂量的药物也不出现毒性反应个体差异：同种动物的不同个体对药物的感受性往往存在差异，称为。（4）继发性反应(Secondaryreaction)是药物治疗作用引起的不良后果。成年草食动物→胃肠内菌群→长期使用四环素→菌群平衡遭破坏→导致葡萄球菌、大肠杆菌等繁殖→引-3-起中毒性肠炎或全身性感染，此种继发感染称为“二重感染”（5）后遗效应(aftereffect,residualeffect)停药后血浆药物浓度已降至阈值以下时残存的药理效应。例如：服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦的现象；长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能低下，数月乃至半年内都难以恢复（药源性疾病）当然，部分药物也可对机体产生有利的后遗效应，如抗生素后效应(postantibioitceffect,PAE)、抗生素后白细胞促进效应(Postantibioticleucocyteenhancementeffect,PALE)可提高吞噬细胞的吞噬能力。（6）停药反应(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停药原有的疾病加剧（人）。二、药物的构效关系与量效关系（一）药物的构效关系药物的化学结构与药理活性或毒性之间的关系称为（Structure-responserelationship）相似化学结构的药物具有相似的作用，但另一方面，由于光学异构体的存在，而具有不同的药理作用，多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。目前，绝大多数药物为混旋体（消旋体）。20世纪30年代磺胺药发现后，开始定性认识药物的构效关系；60年代出现定量的构效关系（QSAR）研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物活性与化学结构间的关系，通过回归分析，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。近年来，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系（3D-QSAR）。运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，进而应用受体的结构信息，知道药物设计趋向合理。药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点之一。了解药物的构效关系，不仅有利于深入认识药物的作用，知道临床合理用药，而且在定向设计药物的结构，研制开发新药方面都有重要意义。（二）药物的量效关系(dose-response(effect)relationship)药理效应的强弱与剂量在一定范围内成正比例。剂量反应曲线(dose-responsecurve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。（见图）①最小有效量(minimaleffectivedose,Cmin)能引起药物效应的最小剂量，又称阈剂量(thresholddose)。②半数有效量(medianeffectdose):ED50③极量（Maximaldose）：出现最大效应的剂量④最小中毒量（minimaltoxicdose）：出现中毒的最低剂量⑤致死量（lethaldose）：引起死亡的量⑥半数致死量（medianlethaldose,LD50）：半数动物死亡的量1．量效曲线2．量反应和质反应量反应（gradedresponse）药理效应以数或量表示如心率、血压、体温。质反应（quantalresponse,all-or-non-response）药理效应用有或无、阳性或阴性表示。3治疗指数与安全范围治疗指数(therapeuticindex,TI)：药物LD50和ED50的比值，比值越大越安全，与其LD50的大小成正比，与ED50成反比。但该指数不够准确，有人提出以LD5和ED95的比值作为安全范围来评价药物安全性比治疗指数更好。（见图）三、药物的作用机制药物的作用机制(mechanismsofaction)或称药物作用原理(principleofaction)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。（一）药物作用的受体机制1．受体(receptor)概念对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子，称作。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫配体(ligand)配体内源性：神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物外源性：药物、毒物受体大分子大多存在于膜结构上，并镶嵌在双层脂质膜结构中，少数受体存在于细胞内。受体具有与配体结合和传递信息的功能，进而推测受体内存在配体结合部位和效应部位。-4-受体的性质：a饱和性(saturability)受体数量一定b特异性(specificity)配体在结构上与受体是互补的c可逆性(reversibility)二者结合后，应以非代谢方式解离，解离得到的配体不是其代谢产物，而应是配体原形本身，与酶-底物相互作用方式有本质区别。d灵敏性(sensitivity)课本无此项。〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效应〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代谢物质e多样性(multiple-variation)课本无此项。2、受体类型（1）G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptor)α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。（2）含离子通道受体(ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel)N,GABA受体等属门控离子通道型受体。（3）具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosinekinaseactivityreceptor)胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derivedgrow