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动物实验给药剂量换算讨论二又附：在此对那个《药理实验方法学》中的折算关系表再提一点自己的看法。与大家共商榷。我觉得，此表中，人的体重设为70kg，是有点不妥的。我们国人的平均体重是否能达到70kg？难道我们都能吃得这么好？这恐怕不是太合理。如果设为60kg或55kg，则能为大多数人接受。这样一来，这个表就得进行修正。如果为60kg，则人的体表面积为1.55m2左右。那么，这样一来，折算系数表的中数字，全部要修正。最后一行的数字要乘以1.72/1.55=1.11而表最右上端的人的体重改为60kg.如此一来，我所编的那个简表就要修正了。按人体重60kg计算：这样，计算各种实验动物与人的剂量的倍数时就是这样了：实验动物用剂量＝人的剂量＊60＊1.11＊折算系数／动物体重。而原有的计算方法为：实验动物用剂量＝人的剂量＊70＊折算系数／动物体重。这样，相当于简表中的数字都要乘以60*1.11/70=0.95结果如下：小鼠：8.65倍大鼠：5.98倍豚鼠：5.15倍兔：3.11倍猫：2.59倍猴：0.998倍狗：1.78倍。同理，按人体重55kg计算：简表中数字乘以55＊1.175/70=0.92小鼠：8.37倍大鼠：5.80倍豚鼠：4.82倍兔：3.01倍猫：2.51倍猴：0.97倍狗：1.72倍。同理，按人体重50kg计算，简表中数字乘以50*1.25/70=0.89小鼠：8.1倍大鼠：5.61倍豚鼠：4.82倍兔：2.91倍猫：2.43倍猴：0.93倍狗：1.66倍如有不同看法，请与我交流。说完了实验动物的，我们下面来谈谈人的。毕竟，临床才是最重要的。我们知道，老人和小孩的用药剂量与成人通常是不一样的。目前，我们对于成人的剂量常常是没有考虑体表面积的。无论高矮、无论胖瘦，一律是用XXmg/天这样的剂量。从临床应用来说，是不妥的。但是，对药品生产厂家来说，他们也只能如此。他们在说明书所说的剂量，在大多数人通常的剂量。当然，成人自己或医生可以根据疗效调整用药剂量。那么小孩的剂量该如何来算呢？实际上，仍然是沿袭了体表面积的折算法。成人体重一般按70kg算，体表面积一般按1.72m2算。下面介绍常用方法：１按体重计算：在成人体重70kg计，小儿剂量＝小儿体重（Kg）/70*成人剂量２按体表面积算：小儿剂量＝小儿体表面积／成人体表面积＊成人剂量成人体表面积一般按1.72m2来算。按经验公式：小儿体表面积＝(４＊体重（kg）+7)/90＋体重例如：小孩重８kg，折算剂量＝（４＊８＋７／９０）／１.72*成人剂量＝0.231成人剂量此方亦非常简便，可操作性强。实际上，因为成人与小儿体型系数是一样的，所以其体表面积就是他们体重比的２／３次方。那我们来验算一下上面这个例子：（８／７０）２／３＝0.233，可以看出，与上述结果相差无几。再算一例：小儿体重１２kg.经验法：４＊１２＋７／９０＋１２／１。７２＝0.313直接法：（１２／７０）２／３＝0.306可以看出，经验法基本准确。另有计算体表面积的经验公式如下：体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重(kg)-0.1529这是较为适合我国人的公式。一般用于计算成人。还有些其它方法，因计算稍微复杂，在临床上不实用。不再列出。在此，我推荐体表面积法。按经验公式计算体表面积，非常方便，笔算甚至口算可得出答案。当然，有计算器在身边的，也可直接把体重的比输入，求其２／３次方也可很快得出。值得注意的是：以上所述是按照成人与小孩的等效剂量来刻板地计算的。如前所述，这种换算的前提是：小孩与成人对此药的敏感程度是一致的。但是，小孩由于发育不完全，尤其是肝脏这一承担主要药物代谢的器官发育不完全，实际上小孩比成人要敏感。因此，在此剂量基础上还要酌减。本人认为，减至等效剂量的3/4～4/5较为适宜。而且，儿童用药要“摸石头过河”，不可盲目用较大剂量。以上只是原则性的谈了一下小孩与成人剂量的换算。在临床上还要牵涉到配药的问题。那则是护士们拿手的了。在此不再讨论。在做动物实验的时候，我们通常要用到不同的给药途径。而且，有时候我们想知道不同的给药途径之间的效果相差有多大？以什么样的比例给予能使不同给药途径之间的效果差不多呢？比如：某药，可静脉注射，也可以腹腔注射，我们想把静脉途径改为腹腔，到底给多少药比较合适呢？或者，把静脉的改成口服，又大概是多少呢？这些问题，许多实验书上并没有定论。大多数是我们在实践中根据经验总结出来的。下面我们就来谈谈这个问题。说到这个问题，我们不得不谈到生物利用度。按照经典的定义，生物利用度是指药物吸收的速度和程度。吸收的速度反反与药物的达峰时间相关联。而吸收的程度与发挥作用的药量是相关的。而我们常常主要关注的是吸收程度。因而，生物利用度F＝药物吸收量／经静脉给药的量，这就是绝对生物利用度。我们谈到不同给药途径之间的换算，就是要用到绝对生物利用度。通常我们以静脉为参照，来比较其它途径给药能达到静脉的百分之几来衡量。关于不同途径给药的问题，在不少的药理及相关的书上，有如下的叙述：以口服量为100时，皮下注射量为30～50，肌肉注射量为20～30，静脉注射量为25。这些是我们实验时所得到的一般的经验。从以上的数字我们可以看出，人们常常把口服生物利用度估计为25％左右。认为肌注相当于静脉的80％，皮下相当于静脉的50％。应该说，这样的估计是比较合理的。口服一般生物利用度可有30～40％，高者也可达70％，低者在15％以下。估计为25％，有点偏于保守，本人倾向于估计为30％。除此之外，在动物实验中，还有一种重要的给药途径，就是：腹腔注射。它可达到不错的效果，而又比静注要简单方便，因此常常采用。除了有吸收不太规则的缺点之外，其余方面很不错。而且吸收一般可达静注的80～85％。因此，我们可以将上述结果列于下：对此简表需要说明的是：第一，给药剂量可参照经验，但最好亲自实验。因为每种药物的生物利用度是不一样的。简表中所示只是一种多数情况下的估计。可能与实际会有较大出入。第二，能够不改给药途径时，尽量不改。实验药量足够的情况下，尽量不要改给药途径。一则是各给药组间要剂同对比；二是给药途径改后效果不好对比。尤其是口服和静注之间有时按上述折算给药时，血药浓度相差太大。主要是口服影响因素多。第三，有时实验操作熟悉程度影响很大。尤其是静注。而口服途径一般来说，较易实现相对准确。以上所述，仅供参考～～！附：关于局部给药的剂量折算问题有时候，我们做的虽然是在体实验，却是局部给药。如：想考察一种药物对烧伤的作用。一般用兔子做实验。那么，在多大的面积上给多少药才与临床差不多等效呢？关于这个问题，我们只讨论皮肤给药的。我个人认为，如果只是看药物在局部的作用（如：烧伤），就和人体用相同的剂量。即用于人体多少面积涂多少药，动物也是多少面积涂多少药。不过，要注意一点，这是我们设想实验动物对此药敏感程度与人相同的情况下。那么，如果是透皮吸收的呢？也就是说，把皮肤只当作一个给药途径，最终在体内发挥作用的呢？那实际上就相当于体内给药了，仍然按前面所述的等效剂量给药。在前面，我们讨论了常用实验动物的剂量换算的问题。但有时候，我们可能会使用一些其它的动物。如；金黄地鼠、鹌鹑、来亨鸡、小型猪、鸭子等等。那么，对于这样一些在这个表中无法找到折算系数的动物，我们怎样来折算它们与人或其它动物的等效剂量呢？对此，很多人会感到茫然。其实，只要知道等效剂量折算的原理，我们照样可以很好地估算出来。与其它实验动物的剂量折算相似，方法如下：第一，能找到有参考文献的，可以用现成的剂量。但这样的情况不多。第二，有临床用量的，折算到动物。这就要我们去找到相应的动物的体型系数。通过查文献我们可以找到。。。LD50与药效学实验剂量的换算面对一个全新的化合物，无任何资料可参照的情况下，我们如何去设置剂量？我想，首先至少我们会做一个急性毒性实验。在急毒中，我们可以得到一个LD50，或者是最大耐受量（MTD）。这可能成为我们选择剂量的一个重要依据。那么，如何根据LD50或MTD来选择剂量呢？要注意些什么问题呢？下面我来跟大家探讨一下。在不少的药理书上，都是讲测出药物或化合物的LD50以后，取其1／10，1／20，1／30的剂量作为药效学的高、中、低剂量。对此，我们差不多也是这样做的。只是有个预试过程。在预试中摸索并调整剂量。但上述剂量的设置似乎没有一个定量的、理论的依据。那么，我们如何来估计药效学实验的剂量呢？在此，我提出一个自己的想法。我们知道，药物是安全性和有效性并存的。在达到很好的药效的时候，可能已经产生毒性了。我们既要控制毒性，又要在这个基础上尽量最大地发挥药效。那么，什么样的情况下可以满足这样一个要求呢？我觉得，就是：当药物差不多刚刚引起毒性反应时的剂量设为药效学的最高剂量，再往下以等比递减。如果要给一个定量的数字，我觉得取LD5比较好。就是说，把引起5％实验动物死亡的剂量定为药效学最高剂量。如果这样，那接下来的问题就是：寻找LD50与LD5之间的关系。下面，我们就运用药理学与数学的知识来探讨这个问题。为此，我们先来了解一下相关的基础知识。我们知道，药理效应跟剂量（或药物浓度）之间存在一定的关系。这种关系不是完全地成比例，可能是效应与浓度的对数成比例，也可能效应与浓度的对数亦不成比例，而是表现出一种这样的规律：浓度较小时，增加浓度药效增加不很明显；浓度中等时，增加浓度药效有较明显地增加；浓度较大时，增加浓度药效增加又不太明显；直到出现最大效应。这就是所谓的“量－效关系”或“浓度－效应关系”。如何用数学的模型或是公式来描述这样一种“浓度－效应关系”呢？早已有人对此进行了研究。其中比较为大家所公认的是由A.V.Hill提出的一个方程:E=Emax.Cs/ECs50+Cs这就是著名的Hill方程。式中，Emax表示药物的最大效应；EC50表示达到50％的Emax时的药物的浓度；C表示药物的浓度；上标S是表示浓度－效应关系曲线形状的参数。毒理效应可以看作是一种特殊的药理效应。因此，我们将这一公式移植到急毒实验中来进行一些应用。对于一定大小的动物而言，一定的剂量与一定的血药浓度基本上成正比的。所以，我们就以剂理来代替浓度进行计算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，则得：E=Emax.LDs/LDs50+LDs很显然，在毒理实验中，Emax就是死亡率为100％时的效应。相应地，LD5则为死亡率为5％时的效应；LD1则为死亡率为1％时的效应；LD50则为死亡率为50％时的效应。我想对此大家应无异议。如此，我们来看，当剂量为LD5时，LD5与LD50之间的关系如何呢？E5=5％Emax=Emax.LD5s/LDs50+LD5s得：0.05=LD5s/LDs50+LD5s化简，得：LD5s=0.05/0.95XLDs50=1/19XLDs50同样地,LD1s=1/99XLDs50如果S=1,则LD5大约为LD50的1/20;LD1则为LD50的1/100.如果S=2,则LD5大约为LD50的0.229;LD1则为LD50的0.1.如果S=3,则LD5大约为LD50的0.378;LD1则为LD50的0.219.如果S=4,则LD5大约为LD50的0.479;LD1则为LD50的0.317.如果S=5,则LD5大约为LD50的0.555;LD1则为LD50的0.399.如果S=6,则LD5大约为LD50的0.612;LD1则为LD50的0.464.S是决定药效随血药浓度增加而变化的趋势的程度的参数。当S6时，药效是随血药浓度呈突进式的；而当S介于二者之间时，药效是呈过渡式的。很多药物的S值在2以下，一部分在2～5之间，大于6的极少。也就是说，大多数药物的效应随血药浓度增加是渐进式的，或近于渐进式的。那么，根据以上的计算结果，我们是否可以初步地得到一个结论呢？那就是说，当我们知道一个化合物的LD50以后，我们可以得到一点关于它的LD5或LD1的信息。我们希望在做药效学实验时，动物的死亡率不要超过5％，最好不要超过1％。也就是说，药效学的最高剂量是否可以