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2型糖尿病基础治疗——二甲双胍肠溶胶囊占DM患病人数的90%-95%左右。定义不明确。胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能异常是T2DM发病基本环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。多成年起病，起病缓慢。半数以上无任何症状。无自发酮症倾向，诱因下可发生。2型糖尿病概况2型糖尿病自然病程050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平-细胞衰竭*IFG=impairedfastingglucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖空腹葡萄糖异常*糖尿病未控制的高血糖胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGTDiabeticRetinopathyLeadingcauseofblindnessinadults1,2DiabeticNephropathyLeadingcauseofend-stagerenaldisease3,4CardiovascularDiseaseStroke2-to4-foldincreaseincardiovascularmortalityandstroke5DiabeticNeuropathyLeadingcauseofnon-traumaticlowerextremityamputations7,88/10individualswithdiabetesdiefromCVevents6Type2diabetesisassociatedwithseriouscomplications1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病的流行病学资料危害巨大•糖尿病死亡率增加的速度是最快的。•糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌症的第三位死亡原因。•每年有300万人死于糖尿病。每10秒钟有2人死于糖尿病。２型糖尿病控制目标2型糖尿病防治的核心问题：预防和减少心血管并发症的发生和发展，降低其致残和致死率。早期全面控制心血管危险因素。心血管疾病预防学。多种代谢异常控制的重要性•微血管病变:高血糖是必要条件,但不是充分条件血压*,血脂#,炎症#•大血管病变:高血糖不是必要条件,但可能促进因素#*:流行病学证据;#:临床试验证据血糖控制英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）并发症和糖化血红蛋白发生率每增加1％HbA1c10203040500所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症+21%+37%+12%+14%正常人血糖的波动RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl)06001200180024000600时间(小时)餐时血糖峰值空腹2型糖尿病高血糖的构成RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl)06001200180024000600时间(小时)餐时血糖峰值空腹高血糖（肝糖输出）正常降糖药分类•胰岛素促分泌剂磺酰脲类格列奈类•胰岛素增敏剂双胍类噻唑烷二酮类•-糖苷酶抑制剂•胰岛素SitesofActionbyTherapeuticOptionsSonnenberg,etal.CurrOpinNephrolHypertens1998;7(5):551-555.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSETISSUELIVERINTESTINEHYPERGLYCEMIADECREASEDPERIPHERALGLUCOSEUPTAKEINCREASEDGLUCOSEPRODUCTIONDECREASEDINSULINSECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedionesTherapy:Alpha-glucosidaseinhibitorsOHA•增加胰岛素分泌磺脲类(+-+++);格列奈类(+-++)•减少胰岛素抵抗二甲双胍(+);格列酮类(+++)•减少肝脏内源性葡萄糖输出二甲双胍(+++);格列酮类(++)•减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度α-糖苷酶抑制剂降糖药的选择:有效性=水平降低=水平升高=无明显作用胰岛素促泌剂二甲双胍肠溶胶囊TZDs*FPG/HbA1Ｃ1血浆胰岛素水平1,2–胰岛素抵抗3–胰岛素分泌4有效性胰岛素降糖药α-糖苷酶抑制剂1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909–933.3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585–618.4RaptisSA&DimitriadisGD.JExpClinEndocrinol;2001;109(Suppl.2):S265–S287.*TZDs=噻唑烷二酮–=单一治疗中不常见选用安全且耐受性好的降糖药=治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药α-糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.*TZDs=噻唑烷二酮胰岛素促泌剂二甲双胍肠溶胶囊OHA益处•降低血糖,减少微血管病变所有•减少大血管病变二甲双胍肠溶胶囊(++);α糖苷酶抑制剂(±);格列酮类(±);•保护β-细胞功能,减慢疾病发展速度格列酮类(+);二甲双胍肠溶胶囊磺脲类噻唑烷二酮胰岛素二甲双胍肠溶胶囊磺脲类噻唑烷二酮胰岛素二甲双胍肠溶胶囊磺脲类噻唑烷二酮胰岛素-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径二甲双胍肠溶胶囊磺脲类噻唑烷二酮胰岛素口服药物单药治疗的疗效比较ChiassonJ-Letal.AnnInternMed1994;121:928-935LeeAJ.Pharmacotherapy1996;16:327-351GarberAJetal.AmJMed1997;103:491-497FüchtenbuschMetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2000;108:151-163二甲双胍肠溶胶囊瑞格列酮纳格列酮阿卡波糖罗格列酮/吡格列酮磺脲类1.5–2.059–780.5–0.89–210.5–1.020–30糖化血红蛋白(%)*空腹血糖(mg/dL)*0.8–1.038–481.5–2.060–70下降值*与对照组比较的下降值理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点选择用药早期联合治疗方案如果3个月后HbA1Ｃ6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1Ｃ≥9%饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA1Ｃ9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到HbA1Ｃ6.5%的标准**空腹/餐前血浆葡萄糖110mg/dL(6.0mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）†联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.Type2diabetes:Practicaltargetsandtreatments•1stEd:1996•2ndEd:1999•3rdEd:2002•4thEd:2005•GuidelinesweredevelopedinrecognitionofimportantdifferencesinAsiacomparedtoEuropeandNorthAmerica,togetherwithrapidlifestylechangesandurbanisationIDF－WPR指南（2002）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、格列奈类加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗OverweightorobesepersonwithdiabetesWherepossible,defineobesityusingregionalornationalcriteriaIDF－WPR指南（2002）:非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类/格列奈类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或(磺脲类/格列奈类)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗Non-obesepersonwithdiabetes2型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势细胞保护大血管保护低血糖体重增加早期，全程用药阶段性用药二甲双胍Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖二甲双胍作用部位：作用弱主要作用作用弱AMP激活的蛋白激酶(AMPK)二甲双胍的分子靶点?DGHardie.Endocrinology2003葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖二甲双胍AMPK活性甘油三酯二甲双胍抗高血糖效应二甲双胍•在500mg-3000mg的剂量范围内有效•最小有效量：约500mg•最佳控制血糖效果：2000mg•对一些病例有额外益处：3000mg•体重正常和超重患者均有效二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann.DiabeticMedicine1994;11:953-960高血糖基础水平的影响轻度糖尿病空腹血糖(mmol/L)0周数12160140120100(mg/d