2型糖尿病的口服药物治疗

2型糖尿病的口服药物治疗内容12型糖尿病的特点2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG8mmol/LFPG18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L2型糖尿病:早相胰岛素分泌不足MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/L–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖2型糖尿病胰岛素的脉冲分泌受损PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰腺胰岛素分泌pmol/min时间0600500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间中国糖代谢异常以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.2002年~2004年间随访2666例年龄在20~94岁的上海市居民欧洲/中国心脏调查：仅查FPG糖尿病的漏诊率较高人群比例(%)正常血糖空腹血糖受损糖耐量低减2型糖尿病020406080100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院漏诊漏诊OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院020406080100漏诊漏诊人群比例(%)欧洲心脏调查漏诊2/3中国心脏调查漏诊80％餐后血糖达标有助于提高总体血糖达标率64%94%0%25%50%75%100%FPG达标患者PPG达标患者HbA1c达标（7.0%）DiabetesResearchandClinicalPractice2007;77:280餐后血糖与心血管危险关系更为密切NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.(n=6,817)空腹血糖(mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡心血管死亡6.16.1–6.9≥7.07.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率DECODA研究针对餐后血糖的药物可以减少血管事件尽管降低HbA1c水平与格列本脲类似，瑞格列奈应用12个月可以减少IMT,而且可以降低IL-6及CRP水平EspositoK,etal.Circulation2004;110:214-219.颈动脉内膜中层厚度（mm）00.70.80.91.0服药前服药前服药后服药后瑞格列奈内容12型糖尿病的特点2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用口服降糖药对糖尿病治疗的意义•在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准•一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意•这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.口服治疗糖尿病药物分类促泌剂•磺脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲•非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈非促泌剂•双胍类——苯乙双胍，二甲双胍•糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇•胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类磺脲类促泌剂的作用机制β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期(小时）作用时间（小时）每次剂量与次数（mg）代谢途径副作用格列本脲5-716-241.25-10Qd-Bid肝，肾低血糖格列吡嗪2-412-242.5-20Qd-Bid肝低血糖格列吡嗪控释片245-10Qd肝低血糖格列齐特10-1212-2440-160Qd-Bid肝低血糖格列喹酮15815-90Qd-Bid95%经胆道，5%经肾排出，低血糖格列美脲5-8241-8Qd肝低血糖磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的失效原发性失效开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞14mmol/L继发性失效开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2瑞格列奈的药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(ng/ml)2520151050300400•起效时间：0－30分钟•达峰时间：1小时•半衰期：1小时•4-6小时被清除•8％经肾排出瑞格列奈0.5mg瑞格本脲2.5mg格列吡嗪5mg格列吡嗪控释片5mg胰岛素(ng/ml)5101520253035402型糖尿病患者0306090120150《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期206-210页瑞格列奈改善早相分泌缺陷瑞格列奈疗效HbA1cFPGPPG1SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂曲格列酮瑞格列奈疗效与其他药物比较PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)胰岛素促泌剂的代谢途径EurJClinPharmacol2001;57:147-152.瑞格列奈-肾功能不全时可安全使用•92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积•FDA,SFDA,EMEA去除了诺和龙®“肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙®成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药肝功能不全患者瑞格列奈可用•现在尚无研究显示使用诺和龙对转氨酶有影响•对于中重度肝功能[慢性肝病导致中重度肝损害（Child－Pugh分级B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg和肝硬化）]不全的患者：诺和龙Cmax升高,Tmax变化不显著药效学及安全性与正常人无显著差异•当转氨酶超过正常值2.5倍以上，有明显黄疸或胆红素升高的患者建议不要使用诺和龙Re:JClinPharm2000;67(1):7-15Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs磺脲类p0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈的低血糖发生率低瑞格列奈具有良好的剂量依赖性100250200150090min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5mg1.0mg2.0mg4.0mgPLACEBO餐时口服诺和龙Owensetal,1999Diabetes;48(suppl.1)口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728进餐时服药，嚼服以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症•有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）•肝、肾功能损害者•妊娠期和哺乳期•对此药呈过敏反应者•18岁以下糖尿病患者慎用•严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮曲格列酮噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮类药物的作用特点主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为3～4小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在16~24小时左右，每日服