第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习，二者有何联系？第一节解热镇痛药解热镇痛药的作用解热：–使发热的体温降至正常镇痛：􀂃–对慢性钝痛有良好的作用–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等大部分药物还兼有消炎、抗风湿作用凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。解热作用对中枢的作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在下丘脑的生物合成对外周的作用：可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原花生四烯酸的代谢途径磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感镇痛作用－－与中枢镇痛药的区别作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛药使用。只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用对创伤性剧痛和内脏痛无效不易产生耐受性及成瘾性解热镇痛药的分类毒副作用大部分品种已被淘汰副作用低，应用较广水杨酸类苯胺类吡唑酮类阿司匹林对乙酰氨基酚安乃近阿司匹林aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-(acetyloxy)benzoicacid)又名：乙酰水杨酸HOOOO发现—水杨酸在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现—水杨酸1838年salicylicacid首次从植物中提取出来1860年Kolbe首次合成salicylicacid，从此开辟了一条大量、廉价生产salicylicacid的道路发现—阿司匹林􀂃1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大水杨酸的结构改造：1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）至今已有110多年的历史。􀂃HOOOO理化性质􀂃1,水解及产物的变化􀂃2,氧化􀂃3,鉴别反应HOOOO水解及产物的变化水解生成SalicylicAcid，􀂃SalicylicAcid较易氧化–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快􀂃碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。水杨酸的氧化黄色蓝至黑色[O]OHOOHOHOOHHO[O]OOOOHOOOOHOHOOH+OHOOHOOOHOOH或OHOOHOOOOH鉴别Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色合成杂质－水杨酸􀂃未反应的原料􀂃产品储存中水解产生SalicylicAcid􀂃检查法–用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在过敏性杂质􀂃合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成–可引起过敏反应–含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响OOHOOOOO+OOOOOOO其它杂质􀂃药典规定应检查碳酸钠中不溶物OOO++OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO代谢主产物水杨酸salicylicacid阿司匹林acetylsalicylicacidONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸glucuronideaspirin的作用模式COOHOCOCH3乙酰基转移到环氧化酶上aspirinH2O环氧化酶（活性形式）乙酰环氧化酶（非活性）COOHOHCH3COOHsalicylicacid作为酰化剂磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感临床应用􀂃百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等老药新用途􀂃用于心血管系统疾病的预防和治疗——抗血栓􀂃最近研究还表明：对结肠癌有预防作用􀂃其应用范围不断被拓展作用靶点􀂃不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂􀂃抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有强效的抗血小板凝聚作用不良反应􀂃阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。–游离羧基存在–将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）贝诺酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用副作用较小，适合老人和儿童使用OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯，Benorilate扑炎痛协同前药（MutualProdrug）其它类似衍生物COO-OCOCH3乙酰水杨酸铝Aluminumacetylsalicylate2AlOHCOO-OCOCH3赖氨匹林LysineAcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-++COO-OH（CH3）3NCH2CH2OH+水杨酸胆碱CholineSalicylateFFCOOHOH二氟尼柳Diflunisal，Dolobid在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。CONH2OH水杨酰胺Salicylamide其它水杨酸衍生物水杨酰胺双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsalate）口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸几乎无胃肠道的副作用。OHCOOCOOH双水杨酸酯Salsalate，Disalcid对乙酰氨基酚苯胺类N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)商品名：扑热息痛HOHNO发现-乙酰苯胺􀂃在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称“退热冰”并在临床上使用。–其毒性太大􀂃可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用发现-非那西汀􀂃随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，􀂃在1887年合成非那西汀（Phenacetin），–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，–曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。发现-Paracetamol􀂃1893年上市的解热镇痛药􀂃良好的解热镇痛作用–临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，􀂃毒性低于Phenacetin。HOHNO在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物乙酰苯胺acetanilide非那西丁phenacetinNHONHOOHOHNO葡萄糖醛酸结合物主要反应主要反应引起高铁血红蛋白血症,溶血性贫血引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物GSH肾排泄引起肝坏死、肾衰竭N-乙酰半胱氨酸HONOOHNHOHONHOONH2ONHONOHO肝蛋白ONONOHOSNHOOHONOHOSG主要反应NHOGluOOONHOOSHO硫酸酯主要反应主要反应乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西丁代谢作用特点解热镇痛作用与Aspirin相当􀂃无抗炎作用􀂃对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。合成Fe,HClAcOHHONH2HONO2HOHNO稳定性空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关在pH6时最为稳定，半衰期为21.8年（25℃）在酸性及碱性条件下，稳定性较差。HOHNO第二节非甾体抗炎药炎症炎症􀂃机体对感染的一种防御机制–主要表现为红肿，疼痛等炎症的发展过程（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生抗炎药物的作用􀂃治疗胶原组织疾病–如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的分类及发展始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用􀂃从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展主要包括：1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药非甾体抗炎药化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。非甾体抗炎药与前列腺素前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。非甾体抗炎药的分类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类􀂃吲哚乙酸类􀂃芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂重点学习药物􀂃吡唑酮类-羟布宗􀂃邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸􀂃吲哚乙酸类-吲哚美辛􀂃芳基烷酸类-布洛芬􀂃1，2-苯并噻唑类-吡罗昔康选择性COX-2抑制剂-塞来昔布羟布宗－吡唑酮类4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮(4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione)羟基保泰松NNOHOO发现-安替比林􀂃1884年合成安替比林（Antipyrine）–研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物NNONNO发现-氨基比林在安替比林分子中引入二甲氨基–受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林更好–但作用稍慢NNONNNON发现-淘汰氨基比林曾广泛用于临床–镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似􀂃Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等–各国相继淘汰NNONNNON发现-安乃近􀂃在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近–主要用于解热􀂃毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症􀂃水溶性大，可以制成注射剂NNONSOOO-Na+NNONSOOO-Na+发现-保泰松􀂃1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松􀂃作用类似氨基比林􀂃解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强􀂃临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大–胃肠道副作用及过敏反应–对肝脏及血象有不良的影响NNOO发现-羟布宗􀂃1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）–具有消炎抗风湿作用–毒性低，副作用小NNOHOO发现历程NNO安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃近metamiz