光滑念珠菌耐药性分析

光滑念珠菌耐药性院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同PfallerMAetal.CritRevMicrobiol.2010;36(1):1-53.普通病房血液恶性肿瘤骨髓移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌*1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌*1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%)*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌是院内深部真菌感染最主要病原体目录43%白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌葡萄牙念珠菌其他2004年-2007年美国41所医疗中心无菌部位分离得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%2004-2007美国--无菌部位LyonGMetal.JClinMicrobiol.2010Apr;48(4):1270-5.仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株45.6%白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌葡萄牙念珠菌其他HornDLetal.ClinInfectDis.2009Jun15;48(12):1695-703.2004-2008年美国23个医学中心，2019例确诊念珠菌血症的病原体分布白念：非白念=45.6%：54.4%2004-2008美国PATH注：PATH=ProspectiveAntifungalTherapyAlliancedatabase57.0%白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌其他2005-2006法国ICU前瞻性、观察性、多中心研究纳入2005年10月到2006年10月法国300名已经确诊为侵袭性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%•所有纳入的患者中，39.5%为单纯的念珠菌血症，•32.1%为单纯的侵袭性念珠菌感染，28.4%两者都有LeroyOetal.CritCareMed.2009May;37(5):1612-8.•2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究•药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法•仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株•共收集菌株829株，念珠菌的分离率为89%，非白念比例超白念2010中国CHIFNET研究CHIFNET研究201034%20%15%14%白念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌属克柔念珠菌葡萄牙念珠菌念珠菌菌种分布(N=741)30%21%17%14%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌葡萄牙念珠菌克柔念珠菌其他血液菌种分布(N=347)Dataonfile.WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.2004Aug1;39(3):309-17.对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究非白念株菌感染粗死亡率相对较高0%20%40%60%80%36.6%50.1%27.9%43.1%58.7%39.2%白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌热带念珠菌念珠菌属粗计死亡率(%)目录美国2001-2007光滑念珠菌耐药情况2536名念珠菌血症患者中，菌种鉴定为光滑念珠菌阳性为642名PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3185-90.光滑念珠菌血流分离率与年龄正向相关5%4%9%20%17%22%30%29%29%32%0%10%20%30%40%50%光滑占念珠菌属百分比(%)11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980N=642PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3185-90.•2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名•随着患者年龄的增加，光滑念珠菌血流定植发生率增加•80岁年龄人群光滑念珠菌血症发生率最高，达到32%老年患者光滑念珠菌对氟康唑耐药率减低0%25%33%28%22%23%14%9%8%5%0%20%40%60%80%100%11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980耐药性比例(%)PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3185-90.•2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名•随着年龄的增加，光滑念珠菌对氟康唑的耐药性显著下降•80岁人群对氟康唑的耐药性最低，只有5%，即敏感性达95%患者数14625328014614112879SENTRY2008-2009•全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(2008–2009)•研究纳入2008-2009年的79个医学中心的1239名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.16.7%16.7%16.7%11.1%7.0%4.2%11.3%5.6%0%10%20%30%40%50%卡泊芬净米卡芬净氟康唑伏立康唑光滑念珠菌耐药性数据-中青年患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.20-39年龄段患者n=1840-59年龄段患者n=71如果分年龄段来看光滑念珠菌对各类抗真菌药物的耐药性数据那么，20-39和40-59这两个年龄段的患者的耐药性比例最高对棘白菌素类、三唑类都存在一定比例的耐药情况耐药率(%)2.2%0.0%3.3%2.2%4.7%2.8%6.5%3.7%0%10%20%30%40%50%卡泊芬净米卡芬净氟康唑伏立康唑光滑念珠菌耐药性数据-老年患者及总体情况PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.60-79年龄段患者n=91总体情况n=215光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况整体来看，光滑念珠菌对药物的耐药性与年龄呈负性相关关系耐药率(%)光滑念珠菌耐药性数据-ICU与非ICU全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY研究(2008-2009)结果光滑念珠菌对抗真菌药物产生了广泛的耐药5.9%2.2%2.2%5.9%6.3%3.4%1.7%2.3%0%3%6%9%12%15%氟康唑卡泊芬净米卡芬净伏立康唑ICU患者非ICU患者研究纳入2008-2009年全球79个医学中心的2085名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.IntJAntimicrobAgents.2011Jul;38(1):65-9.N=136N=176耐药率(%)最新SENTRY2006-2010PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2012Jan25.光滑念珠菌对棘白菌素类耐药性值得关注调查总共纳入了1669名由光滑念珠菌引起血流感染的患者我们检测了菌株对氟康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净以及米卡芬净的体外敏感性0%10%20%30%40%9.7%9.3%9.3%8.0%氟康唑*阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物均产生了耐药性，且比例相当耐药率(%)*对氟康唑耐药的162株光滑念珠菌之中•有18株(11.1%)同时对一种或几种棘白菌素类药物产生了耐药•这18株光滑念珠菌均发生了fks1和fks2基因位点的获得性变异•对比2001-2004的结果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部对棘白菌素类药物敏感PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2012Jan25.2010中国CHIFNET研究光滑念珠菌敏感性分析总数药物S%S-DD%R%92氟康唑59.826.114.1•2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究•药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法•仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株Dataonfile.CHIFNET研究2010小结一系列研究得出关于光滑念珠菌的重要结论有：•光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况•对氟康唑耐药的菌株也有可能对棘白菌素类耐药•随着患者年龄的增加，光滑念珠菌的检出率显著地升高•与检出率不同的是，随着患者年龄的增加，光滑念珠菌对抗真菌药物的耐药性减弱目录光滑念珠菌药物外排增强细胞内药物外排增强ATP结合转运蛋白-多药耐药蛋白(multidrugresistanceprotein，MRP)药物在真菌细胞内的积聚减少耐药或剂量依赖型耐药细胞内药物浓度降低沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.SanglardDetal.AntimicrobAgentsChemother.1999Nov;43(11):2753-65.药物对光滑念珠菌的作用靶酶发生改变14α-去甲基化酶发生改变耐药或剂量依赖型耐药ERG11mRNA表达上调或突变(耐药菌株较敏感菌株增加了8倍)羊毛固醇麦角固醇沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.PereaSetal.ClinInfectDis.2002;35(9):1073—1080.MarichalPetal.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(10):2229—2237.光滑念珠菌内线粒体功能的缺失线粒体功能的缺失突变体CDR1表达明显上调可能与CDR2表达轻度上调有关呼吸缺陷型光滑念珠菌耐药耐药型线粒体敏感型线粒体沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.BrunSetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1788—1796.KaurRetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1600—1613.光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性外排增强靶酶改变线粒体功能缺失•目前的研究表明：光滑念珠菌的耐药性主要与ERG11、CDR1和CDR2有关，但是这些耐药相关基因和机制均不能解释临床上所有的耐药现象•目前认为光滑念珠菌耐药性的形成是一个涉及多种机制的复杂过程，其耐药性常是多种机制共同作用的结果•许多机制仍有待进一步阐明沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.光滑念珠菌耐药性与患者年龄负性相关的原因分析这种光滑念珠菌随着患者年龄的增加而出现的耐药性减弱的原因还不明确，分析认为•与中青年患者相比，尽管老年患者就医比例更高，但是他们接受干细胞移植、器官移植或预防性氟康唑治疗的比例更低•另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更为常见：这种定植反映出了与暴露于药物相比较，念珠菌菌种分布的改变与年龄的关系更加密切这种定植菌株通常为对氟康唑天然耐药菌株而非获得性耐药菌株PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3185-90.目录抗真菌早期治疗的药物选择原则•除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度