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脑小血管病诊治进展河北省人民医院神经内科吕佩源CVD:cerebrovasculardisease脑血管病CVD:cerebrovasculardisease脑血管病CVD:cardiovasculardisease心血管疾病CVD:cerebrovasculardisease脑血管病CVD:cardiovasculardisease心血管病CSVD:cerebralsmallvesseldisease脑小血管病一、脑小血管病概述•脑小动脉来源于二个血管系统：一是浅表的软脑膜血管分支；二是大血管的深穿支动脉。二者相向而行，这些动脉为“终末动脉”，与其他动脉不形成吻合，在深部皮质下白质形成分水岭区域。1，脑小动脉•脑小血管是指脑的穿支动脉（内径200-400微米）、微动脉（200微米）、毛细血管及小静脉；•它们构成了脑组织血供的基本单位,对脑功能的维持起着重要作用｡穿动脉------微动脉----毛细血管-----前括约肌1234123BBB四层TJ，脑小血管皮层浅表穿动脉(白质)基底节区穿动脉（基底节区）血管周围间隙（WH,BG）脑膜动脉2•Schematicdiagramofthebasalgangliaandsuperficialperforatingarteriolesshowingkeyfeaturesofthearteriolarandcapillarywall.Perforatingarteriolesshowabranchingpatternthatresemblesthatofpoplartreesratherthanoaktrees.*****BG*WM脑小血管血管周围间隙(perivascularspace,PVS)•血管周围间隙是在一个多世纪前由德国病理学家R.Virchow和法国生物学和组织学家C.P.Robin提出，后来命名为Virchow-Robin腔（Virchow-Robinspace,VRS）。•也有称之为血管周围淋巴间隙，是正常的解剖结构。•过去普遍认为，VRS是蛛网膜下腔伴随进入脑实质穿通血管的延伸，与蛛网膜下腔是相通。•目前认为，VRS是蛛网膜的软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质的延续，直至毛细血管水平。RudolfVirchow[vә:tʃou,‘fiәkou]鲁道夫菲尔绍，(1821-1902),德國病理學家、人類學家及政治家)血管周围间隙生理意义•VRS的生理意义是作为脑组织间液排出的一个主要通路；VRS作为一个隔室，还与头颈部淋巴通路相连接。•从病理生理学角度来看，VRS内驻有小胶质细胞，参与局部免疫调节作用。在脑炎、多发性硬化、HIV脑炎等，VRS可出现局部性免疫反应。•VRS还可能作为疾病扩散或肿瘤转移的一个途径。•脑小血管病是指上述小血管各种病变所导致的病理、临床､认知､影像学等异常表现的一组疾病｡---急性病变易发生腔隙性脑梗死或出血，---慢性低灌注则与脑白质损害有关。3，脑小血管病•通常情况下，脑小血管病仅指动脉小血管病;•脑小血管病是卒中的重要类型之一（OCSP,TOAST）；脑小血管病关注脑小血管病！•近十多年的研究发现，脑小血管病与中风、认知功能障碍及情感障碍、步态不稳及脑老化等诸多疾病密切相关，因而日益受到学者的关注。•脑小血管病（CSVD）所导致认知功能障碍及痴呆是VCI和VD的重要亚型；•在VCI中发病率最高，约占50%；•临床表现和影像学改变具有高度同质性；•认知功能障碍随小血管病的进展而逐步加重。小血管，大问题！二、脑小血管病的流行病学流行病学•有关CSVD的流行病学数据,主要来自队列研究和社区人群调査｡–采用OCSP分类方法,国内4个城市的调査显示,腔隙性者占缺血性卒中的42.3%,高于许多国际研究报告的25%~30%｡（完全前，部分前，腔隙，后循环）–采用TOAST分型缺血性卒中病因分类,2007-2008年中国国家卒中登记的住院患者中,小动脉闭塞型(small-arteryocclusion,SAO)占17.2%,而国际研究报告约占25%｡（大，小，心，明，不明）流行病学•腔隙非常常见,患病率是有症状者的5~6倍｡依据不同研究人群和检査方法,其老年人群的罹患率为8%~28%,发生率为2%~3%｡•影像学所见的WML和CMB非常常见,如WML在社区老年人群的罹患率约为50%~98%,在卒中患者为67%~98%,在阿尔茨海默病(AD)患者中亦高达28.9%~100%｡•在无认知功能损害的健康老人群,CMB罹患率为11%~25%｡流行病学•在众多CSVD的危险因素中,年龄和高血压是最为明确的危险因素,糖尿病､吸烟､酗酒､高胆固醇血症､卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史等亦是危险因素｡•除少数单基因遗传性者外,多数CSVD为散发性｡三、脑小血管生理功能脑小血管生理功能•脑小血管具有的重要功能:–(1)血液运输管道作用;–(2)脑血流调节功能;–(3)血脑屏障功能;–(4)由血管内皮细胞､血管周围细胞､神经元及神经胶质细胞构成的神经血管单元,在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定；–(5)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括β淀粉样物质)回流的重要途径｡四、脑小血管病的病理1、血管的病理改变•小动脉硬化(Arteriolosclerosis):最常见的病理改变包括微粥样硬化斑(microatheroma)､脂质玻璃样变性､纤维素样坏死及微动脉瘤。脑深部白质出血､微血管迂曲､毛细血管密度减少｡•其他:–脑淀粉样血管病(CAA)､–常染色体显性遗传性脑小血管病伴皮质和白质脑病(CADASIL)或其他基因遗传性CSVD､–炎性血管病､–线粒体脑肌病–Fabry病等•各有不同的病理特征｡脂质玻璃样变（Lipohyalinosis）脂质玻璃样变，又称透明样变性（hyalinedegeneration），HE染色切片呈嗜伊红均质状。•Fibrinoidnecrosiswithsegmentalvesselwalldestructionandprominentsurroundinginflammation;•theendotheliumisnotvisible;•thereissomeaneurysmalvesselwalldilatation.纤维素样坏死（Fibrinoidnecrosis）脑淀粉样蛋白血管病(CerebralAmyloidangiopathy，CAA)刚果红染色阳性亦称为“嗜刚果红性血管病”(Congo-redphilicAngiopathy)2、脑组织的病理改变•腔隙（Lacune）与腔隙性梗塞（LI）：常为多个病灶(2~5个),主要分布在豆状核､丘脑､额叶脑白质､脑桥､底节､内囊和尾状核｡有症状LI的病灶多位于豆纹动脉支配区的内囊和豆状核｡•Whitematerlesion,WML：肉眼观为局灶或融合成片的轻微脱色或软化｡显微镜下,病变区域存在多种类型改变：(1)灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度减少,常常从脑室旁向皮质延伸，U形纤维常不受累；(2)多灶性脑白质微梗死,微梗死平均直径0.2~2.9mm,镜下微灶性组织细胞数量减少或呈腔状,细胞坏死,胶质细胞增生｡•Cerebralmicro-bleeding,CMB：依病变的新旧，血管周围可见新鲜红细胞，或含铁血黄素颗粒沉积,或为吞噬含铁血黄素的巨噬细胞｡高血压相关者主要见于底节､丘脑､脑干和小脑，而CAA相关者主要位于皮质软脑膜､皮质及灰白质交界处,多在脑叶｡•血管周围间隙扩大：常与腔隙和WML合并存在,是CSVD的病理特征之一｡Binswanger’diseaseControlBinswanger病WMH(绿色;B1-E1);深部WMH(黄色;B2-E2);正常表现的白质(NAWM)(白色,B3-E3).B轴突密度；B1、B2轴突密度低于B3C小胶质细胞的激活；C1、C2小胶质细胞激活多于C3D髓鞘缺失；D1、D2髓鞘脱失多于D3E星形胶质细胞聚集；无明显差别五、脑小血管病的发病机制脑小血管病的发病机制•CSVD的发病机制包含下列四个层面:–(1)病因–(2)脑小血管结构损伤;–(3)小血管导致脑实质损伤;–(4)脑实质损伤导致相应临床症征｡---PantoniL．2010，9(7):689-701发病机制（四个层面）（散发性）（少枝突）不完全神经元坏死少枝突细胞减少髓鞘脱失完全神经元坏死少枝突细胞坏死髓鞘脱失、性（灰、白质）（症状性）（遗传性）2，血管损伤3，脑实质损伤1，病因脑小血管病的发病机制•CSVD患者的认知功能损害以执行功能障碍为突出表现,其发病机制主要有前额叶-皮质下环路受损学说和长联络纤维受损学说｡•双侧额叶和脑室旁的投射纤维(丘脑皮质投射区､下行运动束)和联络纤维(胼胝体､上额枕束､短联络纤维)的损害与步态异常有关｡•扣带回､前放射冠和上额枕束均参与排尿控制,其损害可致尿失禁｡213123，脑实质损伤4，临床症状前额叶-皮质下环路受损和长联络纤维受损患者的认知功能损害以执行功能障碍为突出表现双侧额叶和脑室旁的投射纤维(丘脑皮质投射区､下行运动束)损害，联络纤维(胼胝体､上额枕束､短联络纤维)损害步态异常扣带回､前放射冠和上额枕束均参与排尿控制其损害可致尿失禁症状性发病机制（四个层面）六、脑小血管病的临床表现脑小血管病临床表现•腔隙综合征•血管性认知损害•步态失调•尿失禁•抑郁症1、腔隙性综合征•卒中：CSVD的急性神经功能损害表现为(缺血性和出血性)卒中｡•最常见的是腔隙综合征,包括纯运动性偏瘫､纯感觉性卒中､感觉运动性卒中､共济失调性轻偏瘫及构音障碍手笨拙综合征等｡2、认知和情感表现•认知和情感表现：CSVD患者表现有慢性或隐匿进展的认知､人格､情感及行为障碍｡•CSVD是血管性认知功能障碍(vascularcognitiveimpairment,VCI)的主要原因,不仅导致未达痴呆严重程度的血管性轻度认知障碍(vascularmildcognitiveimpairmentnotdementia,VCI-ND),也可占血管性痴呆(vasculardementia,VD)的36%~67%｡•注意和执行功能障碍是其主要的认知损害特征,符合典型的皮质下损害表现,而记忆功能受累相对较轻且再认功能相对保留｡•研究显示,基线严重及快速进展的WML,均与注意和执行功能损害密切相关,是痴呆和认知障碍的独立危险因素｡•CSVD患者容易出现情感､行为和人格障碍,表现为淡漠､激惹及所谓血管性抑郁(vasculardepression)｡3、其他•CSVD患者易有步态异常､易跌倒及排尿异常｡•患者的血管性帕金森综合征表现为步态障碍(额叶步态)､跌倒､动作缓慢､碎步､步基增宽､无明显震颤及强直｡•WML与认知功能､步态､情感及排尿障碍密切相关,是老年人群功能残疾的重要影像学相关因素｡•白质疏松和残障研究(LADIS)显示,在600多例有WML的老年人群中,基线时WML程度为轻､中或重度者,1年后发生功能残疾的比例分别为9%､15%和26%,严重WML者的残疾和死亡风险是轻者的2倍｡七、脑小血管病的影像学表现脑小血管病的MRI表现CSVD影像学表现CSVD影像学上则突出表现为4种情况，被公认为CSVD的影像学标志,•腔隙(lacune)､腔隙性梗死(lacunarinfarction,LI)､腔隙性综合征(lacunarsyndrome)•脑白质病变(whitematterlesion,WML)､•脑微出血(cerebralmicrobleeds,CMB)等｡•血管周围间隙扩大(dilatedperivascularspaces,DPVS）：分为basalganglia(BG-DPVS)andwhitematter(WM-DPVS)、orwiden,orenlarged。1、腔隙及LI•腔隙(Lacune)：呈脑脊液样信号特征(全部序列均为水信号),多位于皮质-皮质下､底节区､丘脑､脑干和小脑,要注意与扩大的血管周围间隙相鉴别｡•腔隙性脑梗死(LacunarInfart,LI)