[医学]他汀类药物的安全性及对策

他汀类药物的安全性及对策三大药物防治卒中ASASPRACL研究之后，他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板药Statins他汀Antihypertensive降压药Stroke.2007;38:1110-1112所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案他汀类药物的主要副反应肌肉肝脏肾脏他汀类药物的主要副反应肌肉肝脏肾脏肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施泛指应用他汀类药物后发生的肌肉组织疾病。有3种表现形式：肌痛：表现为肌肉疼痛或无力，不伴有肌酸激酶（CK）增高；肌炎：有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高；横纹肌溶解：有肌肉症状，同时伴有CK显著增高，（超过正常值上限（ULNupperlimltsofnormal）的10倍以上），其特征为常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施目前可得到的所有他汀类药物（除了辛伐他汀在最大剂量80mg中肌病的风险）肌病不良反应似乎没有显著差别。在随机对照试验中标准剂量他汀类药物治疗（即阿托伐他汀10-20mg，氟伐他汀40-80mg，洛伐他汀20-40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀员10mg和辛伐他汀20-40mg），发生肌病的风险非常低（0.01%），肌病的发生率与安慰剂相似。肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解(肌肉症状+CK10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施1.胆固醇缺乏论2.辅酶Q10缺乏3.介导细胞凋亡4.硒蛋白减少肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施1.高龄（尤其大于80岁）患者，女性多见；2.体型瘦小、虚弱者；3.多系统疾病，如慢性肾功能不全，尤其糖尿病肾病；4.多种药物合用（贝特类、烟酸、环孢霉素、红霉素、克拉霉素、罗红霉素）；5.特殊状态：如感染、创伤、围手术期、强体力劳动；6.不当饮食习惯（如酗酒）；7.治疗剂量相关；8.特殊人群：如甲减、曾有CK升高史、有肌肉症状家族史。肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施约25%的患者有全身性肌痛，局部肌痛则主要位于大腿、小腿（或两者兼有）；肌痛呈间断性无力、僵硬、痉挛或紧束感，可伴有肌腱或关节疼痛；可伴有或不伴有CK增高；出现横纹肌溶解可有Bun、Cr水平急骤升高。肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施1.无症状CK增高临床常见，可在接受他汀药物治疗前检测CK基础值；2.若患者在接受他汀治疗后出现可能的肌肉症状，应检测CK值并同治疗前基础值相比较，同时寻找可能引起肌肉症状的其他原因，如测量促甲状腺激素水平。3.一旦治疗中出现不能耐受的肌肉触痛、压痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上(或大于10000IU/L)时，应立即停用他汀治疗；肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施4.当患者有肌肉症状，伴血浆CK水平不升高或轻中度升高（CK升至3-10倍ULN）时，建议每周监测患者血浆CK水平及临床随访，直至排除了药物作用或症状恶化至须立即停药的状态；5.CK升高的无症状患者，若他汀治疗前、治疗中或治疗后CK有轻到中度升高（3-10倍ULN），应严密观察，密切监测CK变化，他汀治疗仍可继续；肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施6.若无症状患者CK高于10倍ULN，尽管NLA（美国国家脂质协会）不以CK值高低或是否发生横纹肌溶解为停药标准，也应该停药。停药后随访，直至CK恢复正常，再选用一种他汀，从小剂量开始治疗。肌肉损害1.定义2.发病率3.发病机制4.危险因素5.临床表现6.临床检测7.应对措施1.改用他汀种类2.减少药物剂量3.间断给药4.联用其他药物5.补充辅酶Q10他汀类药物的主要副反应肌肉肝脏肾脏肝脏损害1.定义：在应用他汀类药物后连续2次检测ALT和AST升高3倍以上；绝大多数病人表现为转氨酶升高而没有任何症状。2.发生时间：多发生于最初用药的4个月内；3.影响因素：饮酒体重增长服药前肝功能异常他汀类药物使用剂量。肝脏损害4.发生率：各家报道发生的几率约0.5%-2%。最新资料显示，接受初剂量和中等剂量他汀类药物治疗，肝酶升高超过3倍正常上限发生率在1%以下，但使用高剂量(80mg/d)时发生率则达2%一3%。转氨酶的升高多为一过性，即使继续沿用原剂量他汀类药治疗，70%患者的转氨酶将自然恢复。持续性升高者不超过1.2%，导致停药的仅为0.7%。他汀类药引起肝衰竭非常罕见，未见因肝衰竭而死亡的病例报道。肝脏损害5.应对措施：如果病人以前没有肝炎等肝脏疾病的病史，同时没有症状，转氨酶的升高幅度在3倍正常高值以下（120U）。这时，不应该停用他汀类药物，正确的做法是密切观察。如果转氨酶水平一直在120U以下，那么就继续服药，不用管它。肝脏损害5.应对措施：如果转氨酶明显升高，超过三倍正常高值，可以减量或者停药，因为他汀的肝脏损害是和剂量相关的，剂量越大，发生几率就越大，减量可以减少风险。同时服用护肝药物，待转氨酶正常后，可以考虑换用其他一种他汀药物。临床研究发现，此时再次服用这种他汀或者换用其他他汀经常不会再次升高。肝脏损害5.应对措施：临床回顾发现，这些转氨酶明显升高的患者，之前一般都有活动的肝脏疾病，例如乙型肝炎活动期，或者长期酗酒导致的酒精性肝病等。对于正常人群，使用常规剂量是非常安全的。同时有研究发现，他汀对乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高的预后并没有影响,只要不是处于活动期，是安全的。他汀类药物的主要副反应肌肉肝脏肾脏肾脏损害1.一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件。2.他汀类药物能够安全地应用于慢性肾脏疾病的患者。药代动力学的研究表明慢性肾脏疾病患者血液中，他汀类药物的浓度有可能上升，因此需要考虑调整剂量。3.他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全。他汀所致的急性肾功能衰竭常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关。4.慢性肾脏疾病尤其伴有明显的蛋白尿时，会引起血脂的异常，后者又可加速肾脏疾病的进展。他汀类药物可保护肾病患者的肾小球滤过率，减少蛋白尿，可能具有延缓肾功能受损进程的疗效。其他方面1.胃肠道他汀类胃肠道反应常表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。据报道在接受氟伐他汀用量不超过40mg／d的情况下，最常见的不良反应为腹痛。2.周围神经发生率他汀类药物使用2年以上的患者，周围神经损害发病率明显升高。国外医学家报道了阿伐他汀导致周围神经损害的临床病例，停药后周围神经病变明显好转。丹麦科学家报道，服用他汀类药物的人群比一般人发生周围神经损害的几率高2.5倍。2.周围神经发病机制（可能）1.他汀类药物阻断胆固醇的合成，影响细胞膜的稳定性。2.他汀类药物亦通过抑制泛醌（辅酶Q）的合成，从而干扰了细胞的能量代谢，导致神经细胞微管微丝的合成减少，轴浆运输障碍，进而继发轴索变性或神经细胞凋亡；3.他汀类药物诱发神经细胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增高，CPP-3可以促进细胞凋亡。4.对于他汀类药物引起的急性神经病变，其临床症状类似吉兰-巴雷综合征，可能是硒蛋白激发的超敏反应引起神经近端的脱髓鞘改变，继发神经远端的轴索变性。2.周围神经临床表现他汀类药物引起的周围神经病临床表现缺乏特异性，可表现为肌无力、肢体的感觉异常、肌萎缩以及肌束震颤。病情严重者可以影响日常生活能力。查体可发现肌力的降低、痛温觉、触觉及深浅反射减退或消失。发病时间从使用他汀类药物开始24h至6年不等。肌电图表现为失神经支配、纤颤电位和正锐波；神经传导示复合肌肉动作电位（CMAPs）的减低或消失、可伴有传导速度的轻度异常。2.周围神经诊断由于他汀类药物引起的周围神经病缺乏临床特异性，在诊断时需考虑以下几点：（1）正在服用他汀类药物；（2）出现了无力、感觉异常、自主神经功能紊乱或类似吉兰-巴雷综合征的表现；（3）神经电生理检查符合周围神经病变，主要累及轴索（轴索变性），并可波及脊髓前角或后根神经节；（4）排除糖尿病、结缔组织疾病和酒精及其他药物中毒等继发的周围神经病；（5）停用药物后可恢复。3.中枢神经头痛、失眠、视神经障碍他汀类药物可通过血脑屏障并在中枢神经系统蓄积，高度提示了睡眠障碍的症状与降脂治疗有关。不同类型他汀类药物透过血脑屏障的能力不同，对睡眠质量影响的程度也不同。据报道辛伐他汀很大程度上会引起睡眠障碍，以辛伐他汀报道居多。服用他汀类药物患者偶见视物模糊，但报道极少，且关于他汀类药物视神经系统毒性尚未有确切证据。4.脑出血不同人群中曾报道胆固醇水平和出血性脑卒中间相反的相互关系，有些队列研究发现用他汀类治疗出血性脑卒中发生率略微增加。这项研究的析因分析显示这个风险的增加主要观察到在有出血性脑卒中史老年男性，与基线或LDL-C治疗水平及出血性脑卒中的风险间无相关性。最近一项大样本研究显示，急性缺血性脑卒中存活的老年患者，没有证据证明他汀类药物选择性地增加脑出血的危险。其它主要的他汀药物试验提示，在无脑血管病患者中降低胆固醇，没有显示出血性脑卒中风险的增加。4.脑出血建议以前出血性脑卒中患者中用他汀类药物前，将谨慎评估风险和获益，给予强化他汀治疗前确保血压充分控制以避免任何出血性脑卒中的风险增加。5.肿瘤他汀类药物是否可能引发肿瘤的问题，目前看法不一。国外许多大型研究机构证实随着年龄增加，普伐他汀与癌症发病危险的相关性显著增加。但也有相反的观点认为，他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖，诱导分化或凋亡，抑制血管发生、降低侵袭转移等作用。指出他汀类药物对多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，可以考虑应用于抗肿瘤的治疗|。5.肿瘤Lutski等回顾性研究发现，持续使用他汀类药物与总体癌症风险下降尤其造血系统恶性肿瘤风险下降相关。该队列研究结果表明，校正各种混杂因素后，持续他汀类药物治疗与所有部位和特异部位癌症风险之间呈负相关。与非持续使用者比较，持续使用他汀类药物时间越长的患者癌症风险越低。此结果与一些小规模的研究结果类似，即使用他汀类药物者癌症风险更低。具体部位肿瘤分析发现，持续使用他汀类药物与自血病和淋巴瘤(大部分为非霍奇金淋巴瘤)的长期风险显著降低相关。5.肿瘤Dale等筛选了8934篇文献，最后有27篇文献符合Meta标准，包含26个研究86936例参加者，有6662例癌症事件和2407例癌症死亡。既未发现他汀类药能减少癌症(包括任何特定的癌症)发生，也未发现能降低癌症死亡。无论是亲水性或亲脂性他汀类药，无论是天然他汀类药，或者人工合成他汀类药，对肿瘤发生都没有影响。因此，他汀类药对癌症和癌症死亡风险都呈中性效应，他汀类药对特定癌症没有影响，不同他汀类药也不影响癌症发生危险性。6.糖尿病在2008年一项评价瑞舒伐他汀干预试验报道，用瑞舒伐他汀治疗时糖尿病的发生率增加。荟萃分析显示在试验中用他汀类药物糖尿病发生的风险老年受试者最高。尽管一般他汀治疗和强化他汀治疗伴随发生糖尿病的风险略微增加，当比较他汀类药物与有些其它已知增加糖尿病风险心血管药物，例如β受体阻滞剂和噻嗪类利尿药，他汀类药物致糖尿病低得多。鉴于他汀类药物减少心脑血管事件的明显效果，推荐应用他汀类治疗的患者包括已患糖尿病的患者，因为其对心脑血管事