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他汀常见不良反应及处理仅供医药专业人士参考审批号：CN-5490有效期至2019年10月27日目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用荟萃分析显示：冠心病事件风险随LDL-C水平下降而显著降低RaymondC,etal.CleveClinJMed.2014Jan;81(1):11-9.302520151050406080100120140160180200POSCH-con4S-pboLIPID-pbo4S-RxALLIANC-pboHPS-pboWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboMIRACL-pboCARE-pboLIPID-rxTNT-Atv.10POSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pboASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS-Atv10SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80MIRACL-Atv80IDEAL--Atv80TNT--Atv80PROVE--IT--Atv40ALLIANCE-rxHPS-rxCARE-rxAtoZ-S20AtoZ-S40-80IDEAL-Sim20-40LDL-C降低和CHD风险降低成线性量化关系二级预防一级预防LDL-Cmg/dL(mmol/L)冠心病事件发生率(%)降低LDL-C可延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰剂STRADIVARIUS安慰剂CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)逆转50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀RishiPuri,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34:1818-1825.LDL-C是首要血脂干预靶点CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.DOI:10.1093/eurheartj/ehw272[Epubaheadofprint]RecommendationsClassLevel•推荐将LDL-C作为治疗的首要目标IA•可将非HDL-C作为治疗的次要目标IIaB•不推荐将HDL-C作为治疗目标IIIA•不推荐将apoB/apoAI和非HDL-C/HDL-C作为治疗目标IIIB他汀是指南推荐的首选调脂药物中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-53.推荐内容类别级别•为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物IA•建议临床上依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用，可获得安全有效的调脂效果IB正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.他汀降低胆固醇带来的心血管获益已得到反复证实和充分肯定他汀类药物应用广泛，与此药物相关的不良反应屡见报道他汀类药物的获益与潜在风险已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题他汀类药物安全性概述•他汀类药物的总体耐受性良好•用药时应注意以下不良反应：–他汀类药物相关肌肉不良反应–他汀类药物相关肝功能异常–新发糖尿病风险•药物相互作用会导致他汀不良反应风险增加CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.DOI:10.1093/eurheartj/ehw272[Epubaheadofprint]目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀肌肉不良反应类型及其发生率1-3•肌病：–少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%～1%2–在随机对照试验中他汀所致肌病的发生率为1.5%～5%。•肌痛：–他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别•肌炎和横纹肌溶解症：–他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性–每100万处方中的死亡率为0.153–接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见–往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者–选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.2.MammenAL,etal.ArthritisCareRes(Hoboken),2012;64:1233-1237.3.ThompsonPD,etal.JAMA2003;289:1681-1690.•临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：–高龄(尤其80岁)患者，女性多见–体型瘦小虚弱者–多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)–多种药物合用–特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动–合用特殊药物或饮食(如酗酒)–与抑制CYP3A4酶活性的药物合用（主要经过肝脏CYP-450酶系代谢他汀合用CYP450抑制剂可能增加肌病发生的风险）–剂量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加–特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等–遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异他汀相关肌病易患因素他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.肌病不良反应临床处理他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.•如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗•一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况患者有肌肉触痛、压痛或疼痛CK不升高或中度升高(3-10×ULN)CK呈进行性升高随访、每周检测CK水平排除药物作用症状恶化及时停药继续治疗慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药排除常见的原因，如运动和体力劳动排除常见的原因，如运动和体力劳动检测CK(对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平)曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.曾因服用他汀出现过肌病患者更改他汀种类调整药物剂量间断给药药物联合治疗补充辅酶Q10治疗尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20h)，为他汀间断用药治疗提供可能在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证他汀肌肉安全性：强效他汀≠不安全他汀类药物降低LDL-C的程度与CK升高（10倍上限）发生率没有正比关系注：可定40mg未在中国注册发现CK正常上限10倍的患者比例*(%)*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)可定(10,20,40mg)一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安全性，评估可定的获益-风险比特性。BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.•他汀禁用于：–活动性肝病–不明原因转氨酶持续升高–任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限–失代偿性肝硬化–急性肝功能衰竭患者•如下患者可安全使用他汀：–非酒精性脂肪肝病（NAFLD）–非酒精性脂肪性肝炎（NASH）•慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证肝脏相关的禁忌证他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.他汀相关转氨酶异常的处理•他汀所致无症状性肝酶增高–轻度增加无需停药–如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常•出现肝功能不全症象者–不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理•其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.他汀肝脏安全性：强效他汀≠不安全*连续检测2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)发现ALT正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)可定(10,20mg)他汀类药物降低LDL-C的程度与ALT升高（3倍上限）发生率没有正比关系注：可定40mg未在中国注册一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安全性，评估可定的获益-风险比特性。BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险研究他汀组事件发生率n安慰剂或对照组事件发生率OR(95%CI)权重0.51.02.077731457317802597469973534502360866211424260873378346015433527075126100165172721982382259613429321693138881271647419321221510511.99.216.05.26.020.920.510.84.517.316.434.827.510.58.012.86.56.618.515.810.14.616.814.432.130.61.14(0.89-1.46)1.15(0.98-1.35)1.26(1.04-1.51)0.79(0.58-1.10)0.91(0.71-1.71)1.14(0.84-1.55)1.32(1.03-1.69)1.07(0.86-1.35)0.98(0.70-1.38)1.03(0.84-1.28)1.15(0.95-1.41)1.10(0.89-1.35)0.89(0.67-1.20)7.07%13.91%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.2