扑热息痛合成新工艺

传统工艺OHH2NCH3COOHCH3CONHOHH2O++乙酰化水解扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。目前,广泛使用的生产工艺是将对氨基苯酚乙酰化。该工艺最大缺点是获得高纯度对氨基苯酚原料比较困难,从而造成APAP产品杂质多、色泽差,更重要的是杂质不易精制除去,很难大幅度提高产品纯度,阻碍了产品发展为非处方用药。扑热息痛扑热息痛合成新工艺陈兴泉,张翠娥,刘鸿(西安近代化学研究所,陕西西安710065)由苯酚经过乙酰化、肟化、重排反应合成扑热息痛的一种新方法。此新工艺工艺简化,收率高（60%）,尤其是大幅度提高了产品纯度(可达99%以上)和产品色泽原工艺由苯酚出发一般为55%以下),产品纯度高(原工艺纯度为98%,含氨基酚等七种杂质),色泽好。参考文献:[1]卢会杰.邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成[J].化学试剂,1993,15(4):2542257.[2]黄剑,崔东浩,于迎春,等.应用均匀设计研究对羟基苯乙酮制备工艺[J].中国医药工业杂志,1991,22(8):3702371.[3]FrucheyOlanS.Preventionofformationofchlorinatedby2productsintheproductionofN2acetyl2p2aminophenolbyadditionofinorganiciodides[P].US:4855499,1989208208.[4]FritchJohnR,OlanS,ThodoreH.Productionofacet2aminophenol[P].US:4954652,1990209204.[5]OS伏鲁奇,EG泽,LO惠勒.Improvedmethodforthepurificationofacetaminophenol[P].EP:484153,1992205206.[6]JohnRichardKosak,Wilmington.ProcessforpurificationofN2acetyl2p2aminophenol[P].US:3781354,1973212225.工艺合成线路扑热息痛合成的简要步骤HF催化苯酚和醋酐的乙酰化,80℃反应1h得42羟基苯乙酮(Ⅰ),用乙酸乙酯提取(Ⅰ)并于pH=3～7的缓冲溶液中与羟胺硫酸盐进行肟化,101～102℃反应1h得到对羟基乙酰苯酮肟(Ⅱ);(Ⅱ)在SOCl2催化下于乙酸乙酯溶剂中进行重排,50℃反应10min得到目标产物,为抑制副反应,重排反应时加入少量KI。产品用盐酸处理过的活性炭在水中脱色精制。合成总收率60%,产品熔点:170～172℃,纯度99.9%(HPLC)以上。4-羟基苯乙酮(Ⅰ)操作：将94g1.0mol苯酚和120g2.0mol醋酐加入反应瓶中,搅拌冷至-20℃,通入1000g50mol无水氟化氢,逐渐将反应混合物升至80℃,保温反应1h(过量氟化氢用氢氧化钾吸收)。加入乙酸乙酯,将混合物用45%氢氧化钾中和,分出有机相,蒸馏回收溶剂,得黄色固体124g(91.2%),mp.104～106℃,IR,1HNMR图谱与标准图谱一致。对羟基乙酰苯酮肟(Ⅱ)操作：将163g1.2mol（Ⅰ）,103.2g0.6mol羟胺硫酸盐,535g水加入到反应瓶中,搅拌,加热至80℃,在5min内将氢氧化钠水溶液(44.8gNaOH,150g水)加入,体系浑浊,加完后升温,体系变清亮,于101～102℃回流反应1h,冷至25℃,析出白色固体结晶,加入400mL乙酸乙酯使固体溶解,分出有机相，水相用乙酸乙酯再提取两次(150mL×2),合并有机相,恒沸蒸馏分出水,再浓缩至一定程度可直接进行下步反应。为了确定肟化反应收率,将溶剂蒸干,得白色固体130g(80%),mp.136～140℃。N-乙酰基-对氨基苯酚(Ⅲ)操作：（1）将130g0.86mol（Ⅱ）,240mol乙酸乙酯,1.5g0.009mol碘化钾加入反应瓶中,搅拌加热至50℃,体系为浑浊粘稠态,25min内将3.4g0.028mol氯化亚砜的30mL乙酸乙酯溶液滴入,滴入时反应体系升温。体系变为均相,当加入约10min后,开始出现浅黄色固体,且出现较快回流,添加90%氯化亚砜的乙酸乙酯溶液以后,回流变慢且逐渐平息,加完料后在50℃反应10min,再在10min内降至40℃,再冰冷至3℃,过滤,产物用乙酸乙酯洗两次(30mL×2),干燥得浅黄色固体120g(92.3%)。N-乙酰基-对氨基苯酚(Ⅲ)（2）将12g活性炭用30mL浓盐酸浸泡,再用蒸馏水洗至中性,过滤,将此酸处理过的活性炭、1.0g保险粉、250mL蒸馏水组成混合糊状物放置1h后再使用。（3）将120g粗品和900mL蒸馏水加入反应瓶中,加热至80℃,固体全溶,此时加入上述活性炭和保险粉的混合物且回流1h,热过滤除去活性炭,滤液冷却得白色针状结晶,过滤、烘干,得产品108g(精制收率为90%),mp.170～172℃,IR,1HNMR图谱与标准图一致,经HPLC分析有三个杂质峰,其中Ⅰ含量为0.009%,Ⅱ含为0.005%,其它杂质为0.065%,杂质总量为0.079%,产品纯度为99.92%,产品色泽符合药典标准。实验结论(1)中间体Ⅰ可采用苯酚的费瑞德-克莱福特乙酰化和乙酸苯酯的费利斯重排两种类型的合成方法获得。费利斯重排法首先要合成乙酸苯酯,重排、产生邻位与对位两种异构体,目的产物收率最高只有70%[1]。该方法工业价值不大;费瑞德-克莱福特乙酰法工艺简单,但文献[2,3]报道收率差异很大(50%～90%)。关键是选择催化剂,我们优选出有效的催化剂,经过合成工艺条件研究,产品收率可达90%以上,取得了较为满意的效果。(2)以Ⅰ为原料合成Ⅲ,理想的合成方法是先进行肟化,生成42羟基乙酰苯酮肟Ⅱ,再进行贝克曼重排[3],反应体系pH值超过7时,反应产物Ⅱ与原料Ⅰ将会发生缩合反应生成副产物。为了抑制副反应,我们加入碱量略低于理论所需量,使体系形成pH缓冲液,保持pH3～7范围。肟化反应在水介质中进行,而贝克曼重排反应必须是无水介质。我们选取乙酸乙酯作为肟化物提取剂和重排反应的反应溶剂,效果理想,选用氯化亚砜为重排催化剂[4]。原料易得、价廉,操作方便。Ⅱ的转化率可达100%,向反应体系中添加少量碘化钾,有效抑制了氯化副反应,提高了产品纯度。(3)我们将活性炭预先用酸处理[5],精制时加入少量保险粉(连二亚硫酸钠),进行脱色精制获得了满意的结果[6]。(4)新工艺路线由苯酚出发合成总收率达60%,产品纯度99.9%以上,与原合成工艺比,工艺简单,收率高(原工艺由苯酚出发一般为55%以下),产品纯度高(原工艺纯度为98%,含氨基酚等七种杂质),色泽好。(5)如果APAP生产厂自产羟胺盐则新工艺生产成本接近原工艺水平,但可生产出高纯度APAP,不仅可提高售价,而且为非处方用药奠定了基础。所以本新工艺值得进一步深入研究并推向产业化。