抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识

抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处目前小剂量阿司匹林(75～150mg／d)广泛用于冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗，尤其对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者，双联抗血小板治疗[阿司匹林联合二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(如氯吡格雷)]更为重要抗血小板药物是一柄“双刃剑”,一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡背景共识推出的宗旨《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》旨在告诫和敦促临床医生在抗血小板治疗同时注意预防消化道损伤，通过心脏科医生与消化科医生协作，防患于未然，使更多心脑血管疾病患者从抗血小板治疗中获益。——共识主要内容一．流行病学二．阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三．抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点四．长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五．PPI与氯吡格雷的联合应用六．抗血小板药物消化道损伤的处理七．抗血小板治疗患者的内镜治疗八．长期随访流行病学抗血小板药物使用的现状美国约5000万患者服用阿司匹林，每年经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后接受双联抗血小板治疗的患者120万中国因PCI而需要双联抗血小板治疗的患者，2005年登记数量为10万，2008年约为16万，2011年超过30万流行病学抗血小板药物的消化道不良反应研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生率增加1.37倍一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100m/d)导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8几项临床研究均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物，其风险增加2～3倍流行病学本节要点抗血栓药物广泛应用于心脑血管疾病防治，即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险，氯吡格雷可加重消化道损伤，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高。阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制1．局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。2．全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。（一）阿司匹林阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤。(二)ADP受体拮抗剂阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制①阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用②ADP受体拮抗剂可阻碍已受损消化道黏膜的愈合本节要点抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。1．常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2．常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：用药史，老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。（一）临床表现抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点1.发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。2.与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75～100mg/d)3.与剂型的关系：：从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用小，目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据。(二)抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点4.与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大。5.与HP感染的关系：HP感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除HP。6.联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。(二)抗血小板药物与消化道损伤阿司匹林所致消化道损伤的初期症状易被忽视，故一旦出血危险较高，对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导致的消化道损伤风险随患者年龄和药物剂量增加而明显增加，合并Hp感染和联合用药也增加其危险性。本节要点抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防标准化的筛查流程图HP：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防1．规范抗血小板治疗的适应证：一级预防二级预防心血管病危险分层：中高危患者中国心血管病预防指南：有适应证的患者应合理控制抗血栓药物联合应用的时间减少抗血栓药物的长期联合应用长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防2．识别消化道损伤的高危人群：年龄大于65岁——低剂量阿司匹林(100mg/d)既往消化道疾病的患者双联抗血小板治疗的患者合用抗凝药的患者合用NSAIDs或糖皮质激素的患者HP感染、吸烟、饮酒等长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防3．合理联合应用抗血栓药物：长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75～100mg/d，氯吡格雷为75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值(INR)目标值定在2.0～2.54．筛查与根除Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素目前推荐的筛查方法为13C或14C呼气试验、粪便Hp抗原检测。检测前需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7d。建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，阳性者应根除。长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防5．应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：H2RA的疗效优于安慰剂，但比PPI差优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑应用法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜的作用应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡格雷的活化6．应用PPI预防消化道损伤：PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防本节要点1.为减少抗血小板药物的消化道损伤，应规范使用抗血栓药物，并按流程对高危患者进行评估和筛查2.严格掌握长期联合应用抗血栓药物的适应证，并调整至最低有效剂量3.建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除Hp，对高危患者同时给予有效抑酸药物，首选PPI，不能耐受PPI者，可给予H2RAPPI与氯吡格雷的联合应用近期，关于氯吡格雷与PPI的药物相互作用引起广泛关注。氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏转化为有活性的代谢产物后，才能与血小板膜P2Y12受体结合，而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝脏通过两个步骤转化，主要涉及CYP2C19，其次为CYP3A4。研究证实CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用。而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力。研究发现5种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制作用最低PPI与氯吡格雷的联合应用（一）PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响PPI干扰氯吡格雷抗血栓作用的证据主要来自药代动力学的体外研究和血小板活性的检测以血小板聚集力为替代终点的随机对照研究显示，奥美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用减弱PPI与氯吡格雷的联合应用（二）PPI对服用氯吡格雷患者心血管事件的影响1．氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险的证据：纳入13项研究共48674．例患者的荟萃分析结果显示，PPI与心血管病事件发生和死亡危险增加相关，但是仅限于高危患者。在BASKET研究中，PCI术后氯吡格雷和PPI联合应用的患者3年后心肌梗死发生率升高1倍，校正后，联合应用PPI仍然为独立的预后因素。2．氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险的证据：COGENT研究是目前评价PPI在双联抗血小板治疗的冠心病患者获益和风险的惟一大规模前瞻性随机安慰剂对照研究。尽管该研究提前终止，但是对人选的3761例患者的分析显示，预防性使用奥美拉唑使6个月时的消化道事件减少66％，而两组的心血管事件没有明显差异。但PPI对接受双联抗血小板治疗患者心血管事件的影响还需更大规模随机对照研究进一步提供证据。PPI与氯吡格雷的联合应用（二）PPI对服用氯吡格雷患者心血管事件的影响3．PPI作为心血管事件独立危险因素的证据：PLATO研究的回顾性分析提示，无论是氯吡格雷组还是替格瑞洛组，PPI组终点事件发生率均高于无PPI组(氯吡格雷+PPI组，HR=1.29；替格瑞洛+PPI组，HR=1.30)，提示PPI是ACS患者发生心血管事件的独立危险因素。Kwok等对23项研究的荟萃分析显示，并没有证据表明不同PPI与氯吡格雷合用，其心血管事件的危险不同；使用除氯吡格雷以外的其他抗血小板药物治疗时，联合PPI也可增加心血管事件风险(0R=1．28)，提示PPI为心血管事件的独立危险因素。PPI与氯吡格雷的联合应用综上所述，尽管PPI与氯吡格雷在药代动力学上存在相互作用，并且体外血小板功能研究证实PPI减弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并没有大规模临床研究证实PPI增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。对于消化道出血高危患者仍需联合PPI，但应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。PPI与氯吡格雷的联合应用1.药理学上，不同PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异；2.氯吡格雷联合PPI可显著减少消化道不良反应，临床研究并未发现心血管病事件上的显著差异，但实验室研究表明某些PPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用；3.在抗血小板药物治疗的同时如需联合PPI，应尽量避免使用奥关拉唑或埃索美拉唑。本节要点抗血小板药物消化道损伤的处理1.停用抗血小板药物：低血栓风险高血栓风险：ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内低出血风险(临床表现仅为消化不良)可不停用抗血小板药物而给予PPI尽量避免完全停用抗血小板药物高出血风险活动性出血甚至出血威胁生命时需停用抗血小板药物直至出血稳定，同时给予PPI和(或)内镜止血治疗。然后重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药联合使用多种抗血小板和抗凝药物减少抗栓药物的种类和剂量抗血小板药物消化道损伤的处理2.关于替代治疗：对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防抗血小板药物消化道损伤的处理3.消化道损