3.抗生素(药物化学)

第三章抗生素Antibiotics•一、发展•二、定义•三、作用•四、分类•五、作用机制•六、存在的问题概述概述•一、发展•1928年，Fleming发现青霉素•1929年，Fleming发表论文•1935年，Florey、Chain开始研究抗菌物质•1939年，Chain分离到青霉素•1940年，发表论文于《柳叶刀》，三人见面•1941年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人同年，二人前往美国，青霉素工业化•1942年，美国20家公司可以生产青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!•二、定义抗生素是某些微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同或类似物，在低浓度下对各种病原性微生物等有选择性杀灭、抑制作用而对宿主细胞不产生严重毒性的药物。三、作用抗菌：真菌、细菌、放线菌等抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌等抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：洛伐他汀免疫抑制剂：环孢菌素A酶抑制剂：克拉维酸刺激植物生长：赤霉素β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氯霉素类四、分类（按化学结构）利福霉素类其他类菌毛中体荚膜细胞质核糖体抑制DNA、RNA合成影响蛋白质合成损伤细胞膜抑制细胞壁的合成五、作用机制六、存在的问题：滥用--耐药性青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素•我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。•2011年4月7日是世界卫生日的主题——“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。第一节β-内酰胺类抗生素一、概述（一）基本结构不稳定性药效基团X=S青霉烷X=O氧青霉烷X=C碳青霉烷X=S青霉烯X=C碳青霉烯NOX7654321NXO1234567NXO87654321X=S头孢烯X=O氧头孢烯X=C碳头孢烯常见母核NO4321单环-内酰胺（二）分类•经典的β-内酰胺抗生素青霉素类头孢菌素类【结构特点】1－56-APA7-ACA非经典的β-内酰胺抗生素•碳青霉烯•青霉烯•氧青霉烷•单环的β-内酰胺结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制（三）作用机制•青霉素和肽聚糖的末端结构构象类似•竞争性地和酶活性中心以共价键结合•构成不可逆的抑制作用选择性•1、对人毒性小，对真菌无效•2、对G+作用强，对G-作用弱•3、繁殖期杀菌剂•4、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速效抑菌药合用。•1、产生β-内酰胺酶•2、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低•3、细菌细胞壁通透性改变，使药物不能进入•4、主动外排机制（四）耐药性（五）过敏反应•主要抗原决定簇：β-内酰胺类抗生素在生物合成时裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白的结合物。•次要抗原决定簇：其他分解产物如青霉醛、青霉胺等。•另外，生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物也可诱发过敏反应。二、青霉素类（一）天然青霉素•青霉素钾HNSCH3CH3HHONOOOKH天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。NSOHOONHROHHH2356NSNHOCOOHHHHO侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻β-内酰胺环青霉素的稳定性四元环骈合五元环结构扭曲不共平面【性质】•1、酸性•2、不稳定性（1）分解反应①强酸性（开环）NNSOCH3CH3O-COOHpH=2N+HNSCH3CH3COOHOOHH2ONHOO+CH3CH3HSH2NCOOH青霉醛青霉胺－CO2②弱酸性（分子内重排）HNNSOCH3CH3OCOOHNHNSCH3CH3COOHOOpH=4NSNCH3CH3COOHHOOC青霉二酸③碱性条件或酶（2）聚合反应NSOCH3CH3COOHHHHNRONSCH3COOHNHROHOCH3OHNSCH3COOHNHROCH3On•3、鉴别•（1）异羟肟酸铁盐反应•（2）钾盐焰色反应：紫色G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-------如何解决过敏-------皮试不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄谱-------广谱的青霉素【用途】1）如何解决在体内作用时间短问题：长效P156A.与丙磺舒合用B.制成难溶性盐，–普鲁卡因青霉素（混悬剂）C.羧基酯化–前药CH3CH3HOSNOOO（二）半合成青霉素1、耐酸青霉素思路：6位酰胺侧链的α-位上引入吸电子基团，可降低羰基氧的电子云密度，降低羰基电子向-内酰胺环的转移。NHNSOCH3CH3HHHCOOHOOCH3NHNSOCH3CH3HHHCOOHOOC2H5非奈西林奈夫西林OR＝2.耐酶青霉素CONHNSOCH3H3CCOOH2.耐酶青霉素•思路：6位酰胺侧链上引入空间位阻大的基团或6α-H用-OCH3取代，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻。NHNSOCH3CH3HHHCOOHONOCH3ClNHNSOCH3CH3HH3COHCOOHOCOOHS氯唑西林替莫西林•启示：青霉素N（阿地西林）3.广谱青霉素-+NSCH3CH3HHONOCOOHHONH3OH•思路：酰胺侧链α-位引入亲水性基团，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。NSHHCH3CH3HNOR1OOOR2NH2NH2HOR＝COOHSO3H•原料：6-APA（二）半合成青霉素的一般合成方法•1，酰氯法ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH22，酸酐法NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3•3.DCC法OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2苯唑西林钠OxacillinSodiumNSOCH3CH3NHHHHOONa，H2OONOCH335结构特点：根据电子等排原理以(zaozi002)唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。稳定性：本品在弱酸性条件下，经水浴加热30分钟后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波长处有最大吸收。临床用途：产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染NSOCH3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2N阿莫西林Amoxicillin酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团本品为广谱、耐酸半合成青霉素，临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染治疗。本品侧链α-氨基的强亲核性，易进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。NSOCH3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2N三、半合成头孢菌素类•头孢比青霉素稳定原因？NSHNHOOCOCH3COOHOHHONH2O半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多抗菌谱广：G+G-过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品第一代对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第四代3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。（一）发展概况NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3HHR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢β-内酰胺酶稳定性抗菌活性（二）改造部位（三）改造及构效关系•Ⅰ、7位的酰胺侧链，决定抗菌谱，增加抗菌活性。NSOOHOHHNHONNNNSNNSCH3NSOOHOHHNHOHH2NCH3头孢噻肟钠•注：7位引入顺式氨基噻唑肟，提高对酶的稳定性，扩大抗菌谱。第三代头孢特点•Ⅱ、7α位引入甲氧基，称头霉素类，增加了药物对酶的稳定性。NSOOHOOHNHOONH2SOH3C头孢西丁•Ⅲ、5位S，用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，影响抗菌效力，新型、广谱和长效。•氧头孢菌素•碳头孢烯－O－－CH2－•Ⅳ、3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。NSOOHOHHNHOHH2NCH3NSOOHOHHNHOHH2NCl头孢克洛头孢氨苄NSOONaOHHNHONH3CONSH2NSNNNOOCH3Na酸性功能基的杂环替代，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，长效抗生素。•3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力，作用迅速。NSOO-OHHNHONNSH2NNOCH3CH3+头孢吡肟第四代头孢特点ⅡV、2位羧基酯化，长效（四）半合成原料NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOHOCH3O7-ACA7-ADCA•青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OHH2O7-ADCANSOOHOHHNHOHH2N，H2OCH3头孢氨苄Cefalexin干燥状态稳定。强酸、强碱、加热及光照均易水解；在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。本品口服对呼吸道、扁桃体、咽喉、皮肤、软组织和生殖器官等部位的感染有效。头孢噻肟钠CefotaximeSodiumNSOONaOHHNHOOCH3ONSH2NNOCH3结构特征与稳定性2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力本品α位的顺式甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用;在光照下会发生顺反异构体的转化临用前加灭菌注射用水溶解后，立即使用本品具有耐酶和广谱的特点，用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染的治疗。头孢哌酮钠CefoperazoneSodium本品3位的（1-甲基四氮唑）-硫甲基取代，扩大了抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定，半衰期长本品可干扰维生素K的代谢，有引起出血的倾向。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤和软组织、五官等部位感染的治疗NSOONaOHHNHOSNNNNNNCH3HOHHNH3COOO结构特征与稳定性本品7位取代基上含有不对称碳原子，R构型活性强。对铜绿假单胞菌的作用较强•（一）单环-内酰胺类四、非经典β-内酰胺抗生素NCOOHHNONOHOOHONH2OHO诺卡霉素A（耐酶）氨曲南（1987年，Squibb公司）NSO3HOCH3ONSNOH2NHN(H3C)2CCOOHNR3R2HNR1OONH2OOSNNOH2NCOOHSNNOCH3H2NR1R2R3药物-SO3H卡芦莫南同上-C(CH3)2-OSO3H替吉莫南-CH3-OCH2COONa肟莫南NHHOCOOHSNH2H3CHONHHH3COCOOHHOHSNHNH硫霉素亚胺培南对肾脱氢肽酶不稳定（二）碳青霉烯类•R1=-CH3COOHR2R1HHCH3CHOHOSNNHH亚胺培南NSNCH3OCH3美洛培南泰能（默沙东）•通用名称：注射用亚胺培南西司他丁钠•商品名称：泰能倍能、美平•日本住友制药株式会社•（注射用美罗培南）属粉针剂（三）青霉烯类•对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素无效的病例有效率可达100％，对头孢菌素无效的病例有效率也有82％。青霉烯是唯一对静态细菌有杀菌作用的-内酰胺抗生素，并且对-内酰胺酶具有抑制作用。NSOHHCOOHH3COHO法罗培南•青霉素酶：水解青霉素G、氨苄西林•头孢菌素酶：水解大部分头孢菌素•广谱酶：对青