Castleman病

Castleman病大头医生编辑整理英文名称Castlemandisease别名vascularfollicularlymphnodehyperplasia；巨大淋巴结增生；血管滤泡性淋巴结样增生类别血液科/白细胞疾病ICD号I89.8概述Castleman病(Castleman’sdisease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。其病理特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度的增生，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点，部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。19世纪20年代CD首先被描述，1954年Castleman等正式报道一种局限于纵隔的肿瘤样肿块，组织学显示淋巴滤泡及毛细血管明显增生的疾病，称为血管滤泡性淋巴样增生(vascularfollicularlymphnodehyperplasia)。概述1969年Flendring和Schillings提出CD的另一形态学亚型，以浆细胞增生为特征，常伴全身症状。由于本病淋巴结肿大常十分明显，有时直径达10cm以上，故又名巨大淋巴结增生。流行病学局灶型，年轻人多见，发病的中位数年龄为20岁，多中心型，中年以上多见，中位年龄为57岁。病因CD的病因未明。浆细胞型则认为可能和感染及炎症有关，有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，临床上25%的中心型病例证实伴HHV-8感染，还认为至少部分CD处于B细胞恶性增生的危险中，少数多中心型可转化为恶性淋巴瘤，然多数病例追随结果并未转化为恶性肿瘤。发病机制由于其淋巴结滤泡中存在一个以上的血管生发中心，部分病例还有血管脂肪瘤成分，且病变也可发生于正常时不存在淋巴组织的部位，故曾认为是一种错构瘤，血管造影的图像也类似于其他的血管错构瘤。以浆细胞增生为主的CD被认为和感染(主要是病毒感染)、炎症有关，因其病理上呈炎症样改变，如浆细胞、免疫母细胞及毛细血管增生，同时均保留残存的淋巴结结构；临床上有炎症病变的征象，如慢性病性贫血、血沉增快、低白蛋白血症及多克隆免疫球蛋白增多等。发病机制有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同时发生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤，少数CD也可转化为卡波西肉瘤；临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性、类风湿因子阳性或抗人球蛋白试验阳性；某些免疫学检测显示部分CD患者对抗原反应性消失、T抑制细胞缺如等。有作者认为CD是一种肿瘤前期病变，因为CD病变组织的浆细胞免疫组化染色呈单克隆性、个别患者血中出现单株免疫球蛋白、少数多中心型患者可转化为恶性淋巴瘤。发病机制已有较多报道IL-6参与CD的发病过程，如IL-6基因转入小鼠的造血干细胞，可成功获得类似于CD的病理模型。另已证实CD的淋巴结生发中心的B淋巴细胞可分泌产生大量的IL-6。病变切除后，随临床病情的改善，增高的血清IL-6水平也随之下降。此外，在动物实验中证实，人疱疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)参与了CD的发病。临床表现CD临床上分为局灶型及多中心型。1.局灶型青年人多见，发病的中位年龄为20岁。90%病理上为透明血管型。患者呈单个淋巴结无痛性肿大，生长缓慢，形成巨大肿块，直径自数厘米至20cm左右，可发生于任何部位的淋巴组织，但以纵隔淋巴结最为多见，其次为颈、腋及腹部淋巴结。偶见于结外组织，如喉、外阴、心包、颅内、皮下、肌肉、肺、眼眶等均有个例报道。大部分无全身症状，肿块切除后可长期存活，即呈良性病程。临床表现10%病理为浆细胞型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状，如长期低热或高热、乏力、消瘦、贫血等，手术切除后症状可全部消退，且不复发。2.多中心型较局灶型少见，发病年龄靠后，中位年龄为57岁。患者有多部位淋巴结肿大，易波及浅表淋巴结。伴全身症状(如发热)及肝脾肿大，常有多系统受累的表现，如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病，颞动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应。临床表现20%～30%的患者在病程中可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。少数患者若同时出现多发性神经病变、器官肿大(肝、脾)、内分泌病变、血清单株免疫球蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征的临床征象。此外，多中心型临床常呈侵袭性病程，易伴发感染。并发症1.约1/3的患者可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。2.合并神经系统、内分泌及肾脏病变，还可合并舍格伦综合征（干燥综合征），血栓性血小板减少性紫癜等。实验室检查1.外周血轻至中度正细胞正色素性贫血，部分病例有白细胞和(或)血小板减少。也可表现为典型的慢性病性贫血。2.骨髓象部分患者浆细胞升高，自2%～20%不等，形态基本正常。3.血液生化及免疫学检查肝功能可异常，表现为血清转氨酶及胆红素水平升高。少数病人肾功受累，血清肌酐水平上升。血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，血沉也相应增快。部分患者抗核抗体、类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性。实验室检查4.尿常规尿蛋白轻度升高，如伴发肾病综合征，则出现大量尿蛋白。其他辅助检查1.组织病理学肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织。CD病理上分为以下两种类型：(1)透明血管型：占80%～90%。淋巴结内显示许多增大的淋巴滤泡样结构，呈散在分布。有数根小血管穿入滤泡，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。滤泡周围由多层环心排列的淋巴细胞，形成特殊的洋葱皮样结构或帽状带。其他辅助检查滤泡间有较多管壁增厚的毛细血管及淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞，淋巴窦消失，或呈纤维化。大体标本见淋巴结直径为3～7cm，大者可达25cm，重量达700g。(2)浆细胞型：占10%～20%。淋巴结内也显示滤泡性增生，但小血管穿入及滤泡周围的淋巴细胞增生远不及透明血管型明显，一般无典型的洋葱皮样结构。本型的主要特征为滤泡间各级浆细胞成片增生，可见Russell小体，同时仍有少量淋巴细胞及免疫母细胞。有人称本型为透明血管型的活动期，可有TCRβ或IgH基因重排。其他辅助检查少数患者病变累及多部位淋巴结，并伴结外多器官侵犯，病理上同时有上述两型的特点，称为混合型。也有少数单一病灶者，病理上兼有上述二型的特点，则为另一意义上的混合型。有报道少数浆细胞型患者可并发卡波西肉瘤，以艾滋病伴发CD者多见。2.根据临床表现、症状、体征选择X线、CT、B超及心电图等检查。诊断CD的临床表现无特异性，凡淋巴结明显肿大，伴或不伴全身症状者，应想到CD的可能，淋巴结活检获上述典型的CD病理改变才能诊断，即CD的确诊必须有病理学论据，然后根据临床表现及病理，做出分型诊断。确诊前还需排除各种可能的相关疾病。鉴别诊断CD应和恶性淋巴瘤、各种淋巴结反应性增生(大多为病毒感染所致)、浆细胞瘤、艾滋病及风湿性疾病等鉴别。它们有某些相似的临床表现和(或)病理改变，仔细的病理学检查，包括免疫组化检查，以及某些原发病的检出是鉴别要点。本病的淋巴结肿大须与下列疾病鉴别：1.淋巴瘤虽然两者都有淋巴结肿大，但表现各有不同，淋巴瘤可有持续或周期发热，全身瘙痒，脾大，消瘦等表现。而本病临床症状轻微，仅有乏力或脏器受压后产生的症状，最主要的是病理上的不同，本病组织学特点是显著的血管增生。鉴别诊断2.血管免疫母细胞淋巴结病是一种异常的非肿瘤性免疫增殖性疾病。临床上多见于女性，表现为发热，全身淋巴结肿大，可有皮疹及皮肤瘙痒，辅助检查白细胞增高，血沉增快，抗生素治疗无效，激素可改善症状。淋巴结病理表现为淋巴结破坏，毛细血管壁增生，为免疫母细胞。血管内皮细胞间PAS阳性，无定形物质沉积，细胞间有嗜伊红无结构物质沉积。活检可鉴别。3.原发性巨球蛋白血症该病主要为淋巴样浆细胞增生分泌大量单克隆巨球蛋白，并广泛浸润骨髓及髓外脏器。鉴别诊断血清中出现大量单株IgM，无骨骼破坏、无肾损害，临床上有肝、脾、淋巴结肿大，约半数伴高黏滞血症。4.多发性骨髓瘤是浆细胞疾病的常见类型。骨髓内增生的浆细胞(或称骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织，引起一系列器官功能障碍，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害及免疫功能异常、高钙血症。骨髓瘤细胞多浸润肝脾、淋巴结及肾脏。CD淋巴结肿大明显，淋巴结活检可鉴别。治疗局灶型CD均应手术切除，绝大多数患者可长期存活，复发者少。病理上为浆细胞型的局灶性CD，如伴发全身症状，在病变的淋巴结切除后也可迅速消失。多中心型CD，如病变仅侵及少数几个部位者，也可手术切除，术后加用化疗或放疗。病变广泛的多中心型CD只能选择化疗，或主要病变部位再加局部放疗，大多仅能获部分缓解。化疗通常选用治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案。自体造血干细胞移植也是一种治疗选择。预后本病为局灶性病变，预后较好，而多中心性并伴单克隆高丙球蛋白血症时，预后较差，易发性恶变，转化或淋巴瘤等。中文别名巨大淋巴结增生；血管瘤性淋巴样错构瘤；淋巴结错构瘤；Castleman淋巴结增生；血管滤泡淋巴样增生；英文别名Giantlymphnodehyperplasia;Angiomatouslymphoidhamartoma;lymphnodehamartoma;lymphnodehyperplasiaofCastleman;Angiofollicularlymphnodehyperplasia;MeSH编码D005871MeSH英文主题词GiantLymphNodeHyperplasia历史1956年Castleman报道了13例该类患者，由此该病被命名为Castleman病（Castlemandisease，CD）。定义Castleman病最早是Rywlin等给一种以淋巴组织增生为特征的淋巴结增生的定义，目前认为是一种少见的原因不明的反应性淋巴结病。该病还有很多其他名称，包括巨大淋巴结增生（Giantlymphnodehyperplasia）、血管瘤性淋巴样错构瘤（Angiomatouslymphoidhamartoma）、淋巴结错构瘤（lymphnodehamartoma）、Castleman淋巴结增生（lymphnodehyperplasiaofCastleman）、血管滤泡淋巴样增生（Angiofollicularlymphnodehyperplasia，AFH）等名称。病理解剖肉眼观察，CD累及的淋巴结多明显肿大，包膜完整，切面灰白色，质地细腻。镜下病理学特点为：（1）淋巴结基本结构保持完整；（2）滤泡增生明显；（3）血管增生。根据淋巴结病理可以将CD分为三型：HV型、PC型和MIX型。1.HV型最常见，约占80%～90%。淋巴结可见很多散在分布、增大的淋巴结滤泡样结构，较多透明变性的小血管穿越其中，形成所谓“棒糖”状结构。这些毛细血管内皮明显肿胀，管壁增厚，晚期呈现玻璃样变。病理解剖生发中心萎缩，这种退行性转化的滤泡被称为“焚毁（burnt-out）的滤泡”，但是该结构并非CD特有。淋巴滤泡周围有多层环状排列的淋巴细胞，形成洋葱皮样或帽带状结构。滤泡间有小血管和淋巴细胞增生，也可见浆细胞、嗜酸性粒细胞和免疫母细胞增生，淋巴窦往往扩张、窦内可见增生的毛细血管穿行。2.PC型较少见，约占8%～9%，病理上淋巴滤泡样增生明显，可以形成较大滤泡，滤泡间各级浆细泡成片增生，血管增生程度较透明血管型轻，滤泡周围洋葱皮样结构层较薄，有时甚至缺如。病理解剖3.MIX型则兼有上述两种类型的特点，有不典型的淋巴滤泡样结构，滤泡间除了成片的浆细胞外，还有血管增生和玻璃样变。分类分型根据病理学特点可以分为3种类型：透明血管型（HV）、浆细胞型（PC）和混合型（MIX）。根据淋巴结累及范围可以分为局限型（LCD）和多中心型（MCD），病理类型和临床分型间有一定联系。LCD仅累及一个淋巴结区域，患者通常无症状，外科手术可以治愈，大约90%的LCD患者病理类型为HV型。相反，MCD累及一个以上淋巴结区域，患者多为老年，一般为PC型或者MIX型，多