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子宫颈上皮内瘤变(CIN)与子宫颈癌子宫颈癌流行病学子宫颈癌与HPV感染癌前病变（CIN）与子宫颈癌的发生与病理子宫颈癌的临床分期子宫颈癌(cervicalcarcinoma)女性生殖系统三大恶性肿瘤，子宫颈癌占第一位（9．98／10万）。发病高峰年龄30~50岁。死亡高峰年龄70~75岁。中国地区分布农村高于城市，山区高于平原。子宫颈癌流行病学子宫颈癌在全世界占妇女常见恶性肿瘤第二位，1999年全球新发病例37.12万例,2000年全球新发病例46.8万，80%发生在发展中国家，年轻患者发病有增高的趋势。（ParkinDM,BrayFI,DevesaSS.EurJCancer.2001,37:suppl8:S4-66）。腺癌发病率也增高，且在20～34岁年龄组患者中显著增长。宫颈癌的流行病学我国每年新增病例13.15万人，占世界总发病人数1/3，每年约5万人死于宫颈癌。我国40岁患者80年代占6.0%。90年代升为21.3％。（万磊等，中国肿瘤临床2004，31（10）：547－549）存在种族、民族间的差异：维吾尔族的宫颈癌死亡率最高；其次是蒙族、回族；藏族、苗族、彝族较低。农业人口多于非农业人口，多来自经济落后的偏僻农村或缺水的山区。宫颈癌的流行病学在我国中西部的部分地区，宫颈癌的发病与死亡率几十年来始终居高不下。甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率高达36／10万，超过全国宫颈癌死亡率的10倍，远高于世界平均水平（8／10万）。在性生活紊乱的妇女和城市流动妇女人口中患宫颈癌的危险性较高。全世界2000年宫颈癌新发病例数(N=466,000)拉丁美洲*:77,000Parkin,2000亚洲*：235,000非洲*：69,00018%50%15%17%发达国家和地区：85,000*为发展中国家和地区宫颈癌高发地区分布图（根据1973-75,1990-92中国死因调查）##############河南省湖南省四川省青海省新疆维吾尔族自治区西藏自治区河北省江苏省安徽省湖北省江西省甘肃省陕西省内蒙古自治区浙江省福建省山西省1990-921973-75DistributionofHighMortalityofCervicalCancerbyCountyMortalitySurvey,China宫颈癌危险因素研究的历史1800’s:与性行为相关1960’s-80’s:感染因子(HSV-2)1980’s-90’s:发现HPV与宫颈癌有关1990‘s-:被确认为宫颈癌的主要病因-99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPVDNA-持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250-归因危险百分比(ARP)超过95%-HPV-者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)宫颈癌的病因的研究危险因素第一类行为危险因素：性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等；第二类生物学因素：细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。遗传因素：目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。宫颈癌的病因的研究病毒与子宫颈癌研究表明子宫颈癌的发生与*单纯疮疹Ⅱ型病毒（HSC一Ⅱ）有关、但流行病学不支持。*人类巨细胞病毒（HCMV)有关，但证据不足。近年来随分子生物学和分子流行病学发展发现HPV与肿瘤关系日益得到重视。宫颈癌的病因的研究1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒，ZurHausen(1982)提出HPV与宫颈癌发病有关的假设国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究。(ZurHausen,1991)(AndersonS，1997)1995年IARC专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌的主要病因。WHO于宣布HPV是引起宫颈癌变的首要因素。(Turek,1996)HPV与宫颈癌的关系“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而引证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。”JanM.Walboomers教授子宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症子宫颈癌是可以早期发现和预防的子宫颈癌有望被彻底消灭的癌症宫颈癌是一种感染性疾病，是可以预防、治疗、治愈的，关键在于早期预防和消除HPV感染。宫颈癌的病因的研究HPV与子宫颈癌约35种型别涉及生殖道感染，20种与肿瘤相关。HPV分为低危型HPV和高危型HPV。低危型HPV：6，11，42，43，44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变。高危险型HPV如HPV16．18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等，与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变（ccrvicalintraepithclialneoplasm，CIN）的发生相关。HPV与子宫颈癌在检出的所有类型中：HPV16占50％，HPV18占14％，HPV45占8％，HPV31占5％，其他类型占HPV占23％。世界范围内宫颈癌组织中HPV亚型的分布图HPV1650%HPV1814%HPV458%OtherHPVtypes23%HPV315%BoschFX,etal.JNCI199533,35,39,51,52,56,58,59,68HPV与子宫颈癌HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异一些HPV型别的感染有地区差异：HPV45型在非洲西部很常见，HPV39、59仅在美洲的中部和南部出现HPV52，58则在中国妇女中检出率较高。HPV的类型与宫颈癌的病理类型有关：HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51%，HPV18：宫颈腺癌中占56％，宫颈腺鳞癌中占39％。PrevalenceofHPVGenotypesinInvasiveCancers0100200300400500NumberofInvasiveCancersP291HPV6HPV11HPV55HPV26P238AW13BHPV51HPV68HPV39HPV59HPV35HPV56HPV58HPV52HPV33HPV31HPV45HPV18HPV16Bosch,etal.JNCI1995HPV感染的人群分布HPV感染率高低取决于人群的年龄和性行为习惯。HPV感染通过性生活传播，通常无症状。HPV感染十分常见，全世界妇女中，每年约有4％～20％的新感染病例。年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在18～28岁。对于性行为活跃的妇女，宫颈至少感染一种HPV的终生累积概率可高达60％-70%。HPV感染的几个要素HPV感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数30岁前妇女会在感染HPV9-15个月后通过自身免疫把病毒清除掉。而持续感染HPV高危型病毒的妇女则其发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍。持续感染HPV高危型病毒是引致并维持CINIII病变至癌变的必要条件。HPV在不同年龄组的感染率0246810121430-4041-5051-6060yrsFranceUKGermany山西省宫颈癌高发区HPV年龄别感染状况0510152025303535-37-39-41-43-45-47-49-AGEHPV感染百分比山西省宫颈癌高发区HPV年龄别持续感染状况0510152030-3435-3940-4445-4950-54AGEHPV感染百分比（%）HPVDNA在25岁者相对高HPVDNA在30岁者相对低30岁、高危HPV（+）、PAP（-）发展成HSIL者高于HPV（-）者116倍HPV病毒载量与宫颈病变的关系HPV病毒载量随病变程度加重递增，F=470.845P0.00010100200300400500600NormalCIN1CIN2CIN3CancerVirusLoadHPV与宫颈癌HPV的感染分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈癌有一系列的癌前病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变。宫颈癌前病变的典型形式是不典型增生和原位癌。HPV感染是宫颈病变的重要“元凶”缺乏明显或明确的临床表现。LCRE6E7E1E2E4E5L2L1HPV16基因结构示意图早期转录基因区:E6、E7基因E6、E7蛋白长控制区晚期转录基因区:病毒壳粒的蛋白质HPV的感染形式游离型病毒DNA位于宿主染色体之外，呈低度复制状态：宫颈良性病变、CINI整合型病毒基因整合到宿主细胞的DNA中:CINIII、宫颈癌HPVDNA原位杂交在宿主细胞内阳性信号分为三型：*弥漫细颗粒型-游离型、*点滴型-整合型、*两种的混合型。良性和癌前病变HPVDNA以游离形式存在恶性肿瘤主要为HPVDNA整合于宿主细胞内低度鳞状上皮内病变（CINI)：弥漫型颗粒表型，为病毒游离型感染.高度鳞状上皮内病变（CINIII、宫颈癌）：为非颗粒状，病毒的整合型感染。(CullenAPetal,JVirol,1991)恶变并不是绝对需要病毒整合，在一些宫颈癌中只检测到游离状态的HPV。（zurHausenH.BiochemBiophysActa,1996）051015202515-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465Age(years)HPVPrevalence(%)02468101214161820HPVCancerCasesper100,000Sources:NCISEERData,1990-94;Melkertetal.,1993.IntJCanc53:919.HPV现患率与宫颈癌发病率变化图HPV感染CervicalCancerHPV感染与宫颈病理病变的关系病理受检者百分比HPV+(%)受检者百分比HPV+(%)宫颈癌120.6100230.3100CINIII311.61001912.196.3CINII432.295.3178296.6CINI1276.461.4357489.1正常178489.314.2828591.721.5合计199710020.8903410027.4SPOCCS-ISPOCCS-II宫颈癌的病理发展过程HPV感染持续HPV感染细胞分化高度病变CIN癌症免疫因子其它致癌因子辅助效应30y30y10y10y正常子宫颈鳞状上皮•Thisisnormalcervicalnon-keratinizingsquamousepithelium.Thesquamouscellsshowmaturationfrombasallayertosurface.•正常宫颈上皮鳞柱交界部(squamo-columnarjunction)正常子宫颈上皮组织学宫颈阴道鳞状上皮-宫颈柱状上皮原始鳞柱交界部位（鳞柱交界）鳞状上皮（squamousepithelialcell）基底层中层表层（未角化、层角化层）柱状上皮（columnarepithelialcell）子宫颈鳞柱交界部(squamo-columnarjunction)新生儿期、幼儿期、青春生育期、老年期移行带(transformationzone)原始鳞柱交界部位与移行带（squamo-columnarjunctionandtransformationzone)出生时生育期老年期正常子宫颈糜烂的修复柱状上皮被鳞状上皮替代机制：子宫颈鳞状上皮化（squamousepithelization）：宫颈鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底膜间子宫颈鳞状上皮化生(squamousmetaplasia)：柱状上皮下储备细胞增生转化为鳞状上皮子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia）CIN:宫颈不典型增生(癌前病变)(atypicalhyperplasia)宫颈原位癌(cervicalcarcinomainsitu)子宫颈不典型增生（轻度→中度→重度）原位癌早期浸润癌子宫颈上皮内瘤变病理特点宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度异型细胞代替。其特点：异型细胞由基底膜以上向表面延伸；细胞核异型性，核增大深染，核分裂相增多；细胞极向紊乱至消失。子宫颈上皮内瘤变的病理特点轻度不典型增生（CINⅠ级）*细胞异型性轻，*异常