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第二章临床研究的基本程序第一节临床研究程序与模式概述一、临床研究的一般程序临床研究的一般程序是具体研究过程和程序的抽象和规范化，它包括相互联系、相互贯通的几个主要阶段。(一)准备阶段为了完成研究工作，达到预期目的，做好研究的计划、组织、人力、物资等准备工作，是任何研究工作过程的基础性工作和起始阶段。(二)资料收集阶段用科学的态度、方法和技术，尽可能全面地收集有关调查对象的真实材料。这是研究工作极为重要的阶段和环节。(三)资料的整理与分析阶段用科学的分析方法和技术，对收集的资料进行整理和分析，得出正确的结论。(四)报告的写作、评价及应用推广阶段用最恰当的文字形式反映研究结果，并对成果进行评价，提出应用推广的意见评价与应用推广。二、临床研究的一般模式研究模式作为研究工作系统及流程，是科研工作者对调查对象的规范化反映，是研究对象的替代物。研究模式包含的内容：•①开展这一研究活动的习惯性行为特征及研究工作者在实施过程中所奉行的行为规范；•②研究的结构程序、工作阶段及主要环节；•③研究的水平、等级、规模和目标；•④研究行为的时空分布特点及常用的方法与技术；•⑤研究活动的功能特性及流程特性。第二节临床研究工作的准备临床研究的准备是整个研究工作的第一步，起着基础性的关键作用。准备阶段主要包括研究课题的选择、计划书的草拟、调查人员的选择与培训等内容和环节。一、课题的选择•课题的选择就是要明确研究的目的、对象、范围和中心，它关系到研究的方向和效果等问题。•(一)课题的来源研究的课题是人们在实践活动中提出的。由于研究客体的广泛性与复杂性，决定了研究课题的多样性。如理论性课题、应用性课题、理论兼应用性课题等。课题种类：•1．临床实践活动中需要解决的问题要注意选择那些重大的、关键性的、急需解决的和具有共同性、普遍性的问题作为课题。来自实践的课题一般都是应用性和理论性兼有的课题。•2．临床医学研究中需要解决的问题要正确认识和估量这方面的选题在学科研究中的地位和作用。由此所确定的课题一般是理论性课题。•3．研究工作者自己发现的问题研究工作者在实际工作、查阅文献中，往往会发现或预见一些应该开展的研究课题。(二)选题的原则•1．要考虑课题的重要性所谓重要性，一是指该课题是当前重要的公共卫生问题；二是指该课题是学科领域亟待攻关的项目。•2．选择具有科学价值的课题从狭义上讲，有科学价值就是有利于对科学研究的发现，有所创新，有所发展。有科学价值的课题还包括对科学空白的填补和对通说的纠正。•3．选题要有针对性和时效性研究选题必须注意其针对性和时效性。否则，课题就失去意义。若将人们普遍关注或普遍忽略的问题作为选题，往往都具有很强的针对性。•4．选择有浓厚兴趣的课题兴趣是指对研究的问题有一种好奇的积极追求。对一个感兴趣的课题，研究工作者一定会专心致志去努力探索。•5．注意课题的可行性要根据研究对象、范围、目的以及可供利用的人、财、物等资源来选择课题。选题时要经过充分的论证和分析，以保证其切实可行。再好的课题，不论其科学性多强，先进性多高，若不可行，也就失去了研究的意义。课题的可行性检验的途径：•①求教于有经验的人。这些有经验的人，不一定就是专家，但他们必须是掌握第一手资料或情况的人。•②查阅有关的文献资料。避免重复无效的研究及从别人的经验中启发灵感，提出自己研究的重点和突破口。•③进行预调查。在这一过程中，可以检验课题在实际实施中能否顺利进行，是否还存在尚未注意到或有待改进的问题等等。•6．选题不宜过大课题选得大而泛，容易束缚研究者的手脚，最后不得不用主观推论补充，甚至代替了客观的调查，失去了研究的价值。•7.要按计划的篇幅和时间来选题计划在1年内调查的工作量与计划在1个月内调查的工作量是截然不同的，故选题的大小也应有所不同。另外，计划的论文篇幅也是有一定的空间限度的。•8．选择较易得到资料的课题资料是课题完成的保证，故选题时要考虑到获得资料的条件。资料包括两个方面：一是实地调查资料，二是图书档案资料。•9．初学者最好在专家的研究范围内选题一方面可得到专家的指导和帮助；另一方面能很快出成果，也能在知识和能力上很快得到提高，掌握一些调查技术和研究方法。•10．初学者尽可能选择一个很可能出成果的课题由于成功总比挫折更能增强研究者的信心，选题时应尽量发挥自己的业务专长，不要超出自己的业务能力。如此扬长避短就有可能获得优秀的成果。二、建立理论假设和理论构架(一)理论假设的建立•研究理论假设是研究工作者根据对问题或事实的了解，从理论上假定的研究对象和现象间本质的联系，是关于研究对象的种种因素和相互联系的性质、形式、结构和活动机制的理论设想。•研究理论假设主要有以下几点要求：(1)假设要简单明了，对全体研究对象都有着普遍意义。(2)假设在研究中要能得到证实。(3)假设的提出要有一定的理论根据和实践基础。(4)在全新的课题中，如果没有理论及经验可遵循时，也可进行主观的猜测。(二)理论构架的建立•研究理论构架一般是指研究所假定的诸要素间的关系，它是一个纵横交错的网络结构。它的建立，一是要明确研究诸问题的测定目的，二是根据测定目的设立具体的测定指标。变量间主要有以下3种关系：•1.相对关系：指在两个或更多变量中一定方向上的相应变化。有3种形式：第1种为“A越大，B也越大”，说明为正相关；第2种为“A越大，B越小”，说明为负相关；第3种为“A越小，B也越小”，说明为反向的相关。•2．因果关系：指一个变量引起另一个变量的变化。因果关系必须符合3个条件：①二者必须相关；②二者不能是虚假关系；③“因”的变化在前，“果”的变化在后。•3．虚无关系：表明一个变量到另一个变量并不能推导出什么结果来。比如性别与种族偏见的关系即为虚无关系。三、制定研究计划临床科研计划是对研究全部过程的分步骤、分阶段的细化性描述。没有良好的计划，就不可能得到卓有成效的研究成果。研究计划应该是课题的具体深化和展开，是具有方向性的学术思想和指导性纲领。•(一)制定研究计划的一般原则1．使课题具体化课题是研究过程的起点，是第一步的，还必须具体化。要进一步明确课题研究包含的问题的范围和界限，把模糊、不确切的问题变成清晰、确切的问题。2．确定解决课题的方式、途径和方法3．拟定实施方案4．具有相对的稳定性和灵活性•研究计划实际上包括基本设想和实施方案两个部分。基本设想在研究过程中起着纲领性的作用，是研究计划的核心；实施方案是对研究的组织安排，是基本设想的具体体现。•研究计划的核心部分应该具有相对的稳定性，要尽可能不变或少变；研究方案应该具有相对灵活可变的特点，以便能更好地适应研究过程的动态性质。•研究计划是在研究开始时制定的，带有设想的性质。研究工作开展以后，会碰到没有预料到的新情况、新问题，要求研究者除了有执行计划的坚定性外，还应有执行计划的灵活性，可根据实际情况来修订研究计划。•(二)研究计划的内容研究计划是达到研究目的的手段，它的内容取决于研究的任务和目的。一项研究计划通常包含有以下几项基本内容：•1．明确的研究目的临床研究是一项具有明确目的的认识过程。研究目的是研究活动的内在动机，它决定着调查研究的方向、方式和方法。在确定研究目的时应注意以下几点：(1)应界定总体目标，并将总体目标细化为特异性目的。(2)目的应具体。(3)目的要单一。•2．确定调查单位、对象和范围调查单位和研究对象是根据研究目的确定的。临床研究一般不可能调查整个社会人群，只能选择特定的调查单位并在一定范围内进行。在选择调查对象时，应注意以下几点。•(1)研究对象的选择必须服从于调查目的；•(2)要考虑合作的可能性，即研究对象是否具有积极性并给予合作；•(3)注意不要妨碍研究对象的正常活动，不能侵犯人权；•(4)注意利用现有的资料，做到人尽其才，物尽其用。•3．确定合适的研究方法调查研究方法是调查目的得以实现的具体途径。选用什么样的方法是以调查目的、内容的要求和调查者对方法掌握的熟练程度为依据的。•4．明确概念的操作性定义所谓操作性定义，不是用文字直接去描述概念所表述的特征、性质，而是描述测定这一特征和性质的方法。以“智力”为例，“智力”的操作性定义，系指单一智力测验的得分。这个定义描述的是一种智力测定活动，即某种智力测验。测验的内容包括有关记忆、观察、思考、判断等项目。•5．明确调查指标在研究中用来反映事物性质、规模差异的项目称为研究指标。而具体反映这些差异的不同取值，称为变量。每一操作性定义都是由一个或几个、甚至多组的指标所构成。指标设计时应注意以下几个问题：(1)统一口径。(2)紧扣主题。(3)指标不宜过多。(4)尽量选用客观、定量指标。(5)指标要有特异性。(6)要规定指标的测试时间。•6．选择测量尺度在选择测量方法时要注意：第一，要分析拟测量的事物性质是否是可以测量的。若不可测量，就不能用这种方法。第二，所采用的测量尺度应有理论根据。第三，测量之后得出的数值应有价值。第四，具体测量中可能会出现误差，应有减少或控制误差的办法。•7．确定研究对象的样本大小一种研究结果往往受到多种因素的影响，若只调查少数对象，就很难得出确切的结果。所谓足够大的样本量，就是指要在保证研究结论具有充分可靠性的条件下，所需的最少研究对象数。影响样本含量的因素：•(1)研究的疾病在人群中的罹患率的高低。•(2)拟采取的措施(如药物或手术)有效率的高低。•(3)要求试验精度的高低。•(4)要求实验把握度(1—p)的大小。•(5)要求实验组与对照组差异显著性的程度。•(6)实验组和对照组均衡性(如种族、民族、性别、年龄、职业等)的好坏。•(7)研究分组的多少。•(8)拟采用双侧还是单侧检验。•8．确定抽样方法概率抽样，系指用科学方法，在总体中随机抽取有代表性的样本进行调查研究，用样本的指标来估计总体的情况。方法：单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样以及多级抽样。非概率抽样：•(1)方便抽样。也称简便或偶遇抽样。为方便起见，只挑选总体中方便而有效的极小部分进行调查，又称小块抽样。缺点：代表性不好；优点：节省时间和费用。•(2)定额抽样。又称配额抽样。就是抽样时规定了一定的样本含量，并规定了一些与研究现象有关的标准，将样本变量按一定的标准加以分配，然后在符合标准的对象中主观地抽取样本。优点：简便易行，快速灵活。•(3)立意抽样。又称判断抽样。它根据研究的目的并结合研究者的主观判断来选取样本。需要研究人员凭借自己的经验，选取自认为最为合适的观察对象。•(4)滚雪球抽样。从总体中少量成员入手，对他们进行调查。再向他们询问还知道哪些符合条件的人，再去找这些人调查，进一步扩大调查对象和范围。这就如同滚雪球一样，可以找到越来越多的群体成员。•在临床研究中，最好采用概率抽样方法。但有时条件不许可，亦可考虑使用非概率抽样，此时要十分警惕偏差的影响。•9．设立适当的对照有比较才有鉴别，比较是科学研究的重要手段，而对照又是比较的重要基础，因此在研究工作中必须充分重视对照的重要性。•研究中对照组和实验组的要求：①研究组和对照组的基本条件要有均衡性②研究组和对照组对某研究特征的易感性或机会要有可比性。③两组检查方法、诊断标准、采取的除干预措施以外的其他措施应该一致。④两组在研究中受到同等的重视等等。对照种类：•（1）空白对照。是指在不施加任何措施的“空白”条件下进行观察的对照。•(2)标准对照。是以标准值或正常值作为对照，或在标准条件下进行观察的对照。•(3)实验对照。是指在有关实验条件下进行观察的对照。•(4)相互对照。是指各种研究组间互为对照。•(5)历史对照。将研究得出的结果与既往结果进行比照。•10．随机化分组目的：为了保证对比的两组间影响因素的均衡性。含义：使每一调查对象都有同等的可能性进入研究组或对照组。•11．确定研究的期限每个研究项目都需要有一定的研究期限。研究期限的长短需视调查目的、范围、样本量等决定。•12．明确调查时间与步骤调查时间进度是完成调查任务的时间保证，也是调查任务本身的要求。一般情况下，时间是根据调查目的、要求和完成任务的主、客观条件来确定的。•下面列举一