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混合性结缔组织病和重叠综合征中国医科大学附属第一医院风湿免疫科吴春玲混合性结缔组织病MixedConnectiveTissueDiseaseMCTD概念•临床上具有系统性红斑狼疮（SLE）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、系统性硬化（SSc）、类风湿关节炎（RA）等多种结缔组织病的症状•肾脏损害较轻•血清中具有高滴度的斑点型抗核抗体和高滴度抗核糖核蛋白（U1RNP）抗体•治疗上对肾上腺皮质激素反应好，通常预后较好概念•1972年sharp等人首先提出MCTD，独立于其他结缔组织病之外。•目前，越来越多的临床实践和免疫学研究表明MCTD很可能是某种结缔组织病的中间过程或亚型，它可发展成SLE、PM/DM、SSc、RA或其他结缔组织病，也可持续在此过程很长时间，一直不发展为某一系统性结缔组织病。因而，有人将MCTD看成是一种有特色的未分化结缔组织病。流行病学•发病无种族差异•年龄从4岁到80岁，大多数患者在30-40岁左右出现症状，平均年龄37岁。•女性多见，占80%。•日本一项研究表明MCTD的发病率是2.7%，与之对照，SLE的发病率是20.9%，SSc为5.7%，PM/DM为4.9%。•我国发病率不明，但并非少见。病因尚不明确，与多种因素相关•免疫因素：研究表明MCTD是一种免疫系统功能紊乱的疾病。①高滴度的抗核抗体、抗U1RNP抗体及抗淋巴细胞毒抗体等自身抗体；②高丙种球蛋白血症；③免疫球蛋白和补体的沉积；④循环免疫复合物的存在；⑤多种组织中淋巴细胞和浆细胞的浸润。病因尚不明确，与多种因素相关•遗传因素：HLA-B7、HLA－DW1和HLA－BW55阳性者发病率较阴性者高。此外，有研究表明，MCTD患者常有HLA－DR4或HLA－B15、DR4同时存在。•环境因素：目前认为，氯乙烯和二氧化硅是与MCTD有关的环境因素。与SLE不同，尚未有紫外线照射或药物诱发MCTD的报道。发病机制•目前认为MCTD的可能发病机制为B淋巴细胞功能亢进和T抑制性淋巴细胞功能减低。Palaeios（1981）等发现患者T细胞免疫调节异常，循环Tar细胞数正常或增高，但对T淋巴细胞反馈抑制受损，此功能异常不能以血清胸腺因子纠正，或认为患者Th细胞接受Ts细胞的抑制信号减少或由于抗U1RNP抗体通过Fc受体穿透单核细胞，造成抑制性T细胞缺陷。•MCTD患者体内循环Ts细胞数目减少，抑制功能降低，而NK细胞功能正常，IL－1、IL－2、B细胞生长因子和分化因子升高或正常，且在多数患者体内，其网状内皮系统清除免疫复合物的功能正常。发病机制•由于本病抗dsDNA抗体少或阴性而抗nRNP抗体增高，有人认为病毒等感染，产生细胞损伤，而ENA因具有可溶特性，较DNA更容易进入血流，促使抗体产生及免疫复合物形成，然后沉积于各种组织和脏器，产生相关的症状。病理•MCTD的基本病理改变为广泛的血管内膜或中等血管内膜增殖性损害。主动脉、肺动脉、冠状动脉和肾动脉等大中血管的内膜增殖样改变所造成的管腔狭窄导致相应脏器的损伤。约半数的MCTD患者可有与SSc患者相同特征的甲皱毛细血管异常形态。临床表现•临床特点：雷诺现象、多关节炎、手指肿胀或指端硬化、肺部炎性改变、炎症性肌病、食管功能障碍、淋巴结病变、脱发、浆膜炎、颧部皮疹等。心脏、肾脏和神经系统受累少见。皮肤黏膜•雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现•约40％患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状红斑。•黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口、外生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。•前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。皮肤黏膜•约25％有脱发、指趾硬化、色素增多或减退、光过敏、荨麻疹、面部和甲周毛细血管扩张。•面部皮肤可有硬皮样改变，但真正硬皮病面容则少见。•少数患者有典型的皮肌炎皮肤改变，如眶周水肿性紫红色皮疹，关节伸侧皮疹。•某些患者在表皮－真皮交界处有免疫球蛋白沉积。关节•几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终发展为明确的关节炎，临床特点与RA相似，易受累关节为掌指关节、近端指间关节和腕关节，但通常无关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现皮下结节。肌肉•肌肉病变呈近端肌肉疼痛、压痛和无力，占60％～75％。•血清肌浆酶,如:肌酸磷酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶和谷草转氨酶可升高，尿肌酸排出正常或升高。•肌电图异常，为典型的炎性肌病。•肌肉活检呈局灶性炎症性肌炎，间质和血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，肌纤维退行性变。免疫组化显示，肌纤维束萎缩，I型纤维占优势。在似乎正常的血管、肌纤维内、肌浆膜上及其周围和肌束膜的结缔组织中，均可有免疫球蛋白的沉积。胃肠道•80％患者有食管功能减退，与皮肤损伤的严重程度无关。表现为食管上部和下部括约肌压力降低，远端2/3蠕动减弱，出现进食后哽咽感和吞咽困难。•少数患者出现反流性食管炎、食管溃疡和狭窄。•此外，还可出现低张力、假性囊状扩张、吸收不良、胃排空障碍、胃内粪石、肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔、胰腺炎等。肺•85%的MCTD患者有肺部改变。•早期肺功能障碍，但并无呼吸困难、胸痛及咳嗽等临床症状。•晚期出现肺动脉高压。常伴随增殖性肺血管损伤，临床上常伴有呼吸困难、胸痛和啰音。肺动脉高压肺活检示间质纤维化、单核细胞浸润，血管内膜增生和中层肥厚，严重时可引起血管闭塞。•肺功异常最常见为一氧化碳弥散功能障碍和肺活量减低。•胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。心脏•成人心脏受累较儿童少见。•心包炎是心脏受累最常见的临床表现，还可有心包积液、心肌炎、充血性心力衰竭，亦可有瓣膜病变等，心包填塞少见。•20%的患者心电图不正常，常见的改变是心律失常、右心室肥厚、右心房增大和室间传导阻滞。肾脏•25%患者有肾脏损害。•通常为膜性肾小球肾炎•弥漫性肾小球肾炎和实质、间质性病变在MCTD很少发生。•有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。•有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。•长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。神经系统•中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征，约占10％左右。•最常见的表现是三叉神经病变。•头痛是常见症状，多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热、肌痛，类似病毒感染后遗症，出现脑膜刺激征。•脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。•其它改变包括癫痫、横贯性脊髓炎、马尾综合征、多发性周围神经病变、器质性精神综合征、脑栓塞和脑出血等。血液系统•75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。虽然60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。•75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系减少为主，这与疾病活动有关。•血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。其它•可伴干燥综合征（7％～50％）、桥本甲状腺炎（6%）和持久的声音嘶哑。•1/3患者有发热、淋巴结肿大和肝脾肿大。•严重的肝功能损害少见。辅助检查•高滴度斑点型抗核抗体•高效价的抗nRNP抗体•免疫印迹法示70KD多肽抗体阳性率高达78％，具有一定特征性。•抗dsDNA抗体，抗Sm抗体阴性•LE细胞少数阳性•Coombs氏试验阳性•类风湿因子约半数阳性•抗SSA和SS-B抗体可阳性•10％梅毒血清试验假阳性。辅助检查•贫血•白细胞减少•血小板减少•血沉增快•γ球蛋白显著增高•血循环中T淋巴细胞数减少，抑制性T淋巴细胞功能降低•90％病例可测出循环免疫复合物，其浓度与疾病活动度相平行•补体减少少于20％。辅助检查•取自正常非暴光皮肤的直接免疫荧光检查显示表皮细胞核呈斑点型荧光模式，系IgG沉积；约30％病例在真皮表皮交界处有免疫球蛋白沉积，血管壁、肌纤维内、肾小球基底膜亦可见IgG、IgM和补体沉积。•X线摄片有时可见小片骨侵蚀，关节周围钙化，股骨头无菌性骨坏死。•甲皱毛细血管镜检查常见灌木丛型毛细血管异常。诊断•1986年在日本东京举行的MCTD会议上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准•1991年Kahn提出了新的标准。•然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。Sharp诊断标准（美国）主要标准：(1)严重肌炎；(2)肺部受累：①CO弥散功能小于70②肺动脉高压③肺活检显示增殖性血管病变；(3)雷诺现象或食管蠕动功能减低；(4)手指肿胀或手指硬化；(5)抗ENA≥1:10,000和抗U1RNP阳性和抗Sm阴性。Sharp诊断标准（美国）次要标准:(1)脱发；(2)白细胞减少；(3)贫血；(4)胸膜炎；(5)心包炎；(6)关节炎；(7)三叉神经病；(8)颊部红斑；(9)血小板减少；(10)轻度肌炎；(11)手肿胀。Sharp诊断标准（美国）•肯定诊断：符合４条主要标准，抗U1RNP滴度1:4,000及抗Sm阴性•可能诊断：符合３条主要标准及抗Sm阴性；或２条主要标准和2条次要标准，抗U1RNP滴度1:1,000。•可疑诊断：符合３条主要标准，但抗U1RNP阴性；或2条主要标准，伴抗U1RNP1:100；或１条主要标准和３条次要标准，伴有抗U1RNP1:100。Alarcon-Segovia诊断标准（墨西哥）1.血清学标准抗U1RNP≥1:1600（血凝法）2.临床标准⑴手肿胀⑵滑膜炎⑶生物学或组织学证实的肌炎⑷雷诺现象⑸肢端硬化确诊标准：血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。Kasukawa诊断标准（日本）1.常见症状⑴雷诺现象⑵手指或手肿胀2.抗nRNP抗体阳性3.混合症状⑴SLE样表现①多关节炎②淋巴结病变③面部红斑④心包炎或胸膜炎⑤白细胞或血小板减少⑵SSc样表现①指端硬化②肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低③食管蠕动减少或食管扩张(3)PM样表现①肌肉无力②血清肌酶（CPK）水平升高③EMG示肌源性损害Kasukawa诊断标准（日本）•确诊标准：至少２条常见症状中的１条阳性，抗nRNP抗体阳性及三种混合表现中,任何两种内各具有一条以上的症状。kahn诊断标准（法国）1.血清学标准：存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:12002.临床标准：手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。确诊标准：血清学标准阳性，雷诺现象和以下３项中至少２项：滑膜炎，肌炎，手指肿胀。鉴别诊断•系统性红斑狼疮颧部蝶形红斑、肾脏累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗体阳性，LE细胞阳性率高，罕见灌木丛型甲皱毛细血管异常，手面罕见肿胀和手指硬化可与MCTD鉴别。•硬皮病本病皮肤硬化不仅局限于面、手部，臂、颈和躯干部亦可累及，ANA荧光核型除斑点外尚可见着丝点型，抗nRNP抗体阳性率低，且为低效价，对皮质类固醇的效应亦较差，可予鉴别。鉴别诊断•皮肌炎或多发性肌炎MCTD尚具有皮肌炎外若干红斑狼疮和硬皮病特征，血清高阳性率和高效价抗nRNP抗体可予区别。•重叠综合征此类病例症状需同时符合两种疾病以上的诊断标准，且无高效价的抗nRNP抗体。治疗目前无特异性的治疗。对于多数患者，中小剂量的激素（10－30mg/日）即可有效。治疗本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。治疗1.雷诺现象：•首先注意保暖•避免手指外伤•避免使用振动性工具工作•戒烟•应用抗血小板聚集药物如阿司匹林•予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平每日30mg，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日6.25-25mg。•局部可试用前列环素软膏外用。•如出现指端溃疡或坏死，可使用静脉扩血管药物，如前列环素。2.以关节炎为主要表现者•轻者可应用非甾类抗炎药•重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。3.以肌炎为主要表现者:选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。•轻症和慢性病程应用中小剂量激素如泼尼松每日10-30mg•急性起病和重症患者应用泼尼松每日60-100mg，同时加用甲氨蝶呤，必要时可采用静脉用