从仿制到创新的飞跃

从仿制到创新的飞跃——中国的新药研发及投资机会工欲善其事，必先利其器—《论语·魏灵公》第一部份摘要3第二部分新药概况5第三部分新药政策环境17第四部分时势造英雄27第五部分投资建议40附录45目录1摘要医药行业和保健行业定义医药行业，是指事后对罹患一般病痛到恶性肿瘤的病人所提供的产品，目的不外乎治疗疾病的症状或治愈疾病。保健品行业，是指事前对健康人们（没有疾病缠身）所提供的产品，让他们更健康、健美，并延缓老化现象或防患疾病于未然。医药行业黄金成色不变受1）居民生活水平不断提高；2）城镇化水平提高；3）医疗保险制度改革全面推进；4）人口老年化等因素影响，预计未来医药行业销售收入的增长率仍然能维持在15-17％的水平。目前医药企业的规模小，药品的差异性小，呈现出低水平竞争的态势，我们预计在面临药品降价等的不利因素的影响下，医药企业的重组将加速。具有竞争优势企业将在行业洗牌中胜出。保健品行业进入新纪元受1）居民生活质量提高；2）亚健康状态的人群不断增加；3）传统医学方兴未艾；4）尊老爱幼的传统深入人心等因素影响，行业年均增长率为15-20%。监管政策陆续出台以及直销政策设定较高门槛，保健品行业的集中度将显著提高。首选股票恒瑞医药(600276)、云南白药(000538)、华邦制药(002004)、天士力(600535)2新药概述新药定义和美国的新药定义不同，中国的新药定义是指未曾在中国境内上市销售的药品，中国的新药定义比较宽松。药品产业的价值链呈金字塔型，从塔底往上利润率逐步上升。新药的研发的难度再加大新药物的研究开发是投资高、周期长、风险大、回报颇丰的过程。目前，开发成功一个新药平均耗资8亿美元左右，平均需要12年，从5000个化合物中才能有一个化合物最终被批准上市。新药研发的临床试验数和病人数在过去几十年中显著增加；新药的研发费用也从1975年的1.4亿美元增加到2000年的8亿美元；新药的研发时间从20世纪60年代的8.1年延长到90年代的14.2年。符合中国国情的新药研发途径：me-tooMe－too药利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me－too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。在医药产业中，1975至1994的20年间全世界新上市的1000多个新化学实体（NCE）的76％为模仿性创新，尤其是日本医药产业发展充分证明了模仿性创新作为新药研究十分成功的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。8原料药仿创药专利药非专利药药品产业的价值链*资料来源：新药定义中国的新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。按定义来看,新药可以分为以下三种:中国未生产,国外也未生产的创新药物;中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物;国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物,但未在国内上市销售过的.新药定义美国的新药是指在1938年后在美国上市的药品。按定义来看,新药分为四类:含有一种最新发现的化学原料;含有一种从前未用于医药的化学原料;这种药品从前被用作药,但其剂量和使用条件与现行使用方法不同;这种药品已经核实对其预期的目的是安全和有效的,但未曾用于其它病症.中美新药定义比较思想定义时间依据创新性中国行政保护本位2002年《药品管理法》一般美国审查本位1938年《食品药品和化妆品法》强新药保护的三个层次专利保护一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。但目前专利保护期多为20年。上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。行政保护1993年中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期。在这个期限内,国内厂家不能仿制。这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。监测期保护根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过５年的监测期；在监测期内，不得批准其他企业生产和进口。新药研发的过程花费8亿元美金药物发现临床前研究（5-6年）临床研究（5-7年）上市5000个10个1个新药临床试验过程I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数的要求为为20～30例第一步驟II期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数的要求为为100例第二步驟III期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数的要求为为300例第三步驟IV期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。病例数的要求为为2000例第四步驟附录中国新药临床试验过程新药研发的临床试验数和病人数在过去几十年中显著增加新药的研发费用也从1975年的1.4亿美元增加到2000年的8亿美元新药的研发时间从20世纪60年代的8.1年延长到90年代的14.2年近期新药研发费用大，投入高，时间长研发费用，百万美元新药的研发费用递增資料來源：东方证券整理临床试验数量,次(左坐标),病人数,人次(右坐标)新药研发的临床实验数和病人数增加上市时间，年新药的上市时间延长資料來源：东方证券整理資料來源：东方证券整理新药研发的特点020040060080010001975198720004未來中國大陸石化產品的需求,供給及盈利趨勢01020304050607080901977-781981-841985-881989-921994-951998-20010100020003000400050006000临床试验数病人数2.62.42.33.83.17.19.08.62.42.12.81.81963-19691970-19791980-19891990-1999临床前临床批准11.68.142414.114.2药物研发淘汰的原因46.0%16.0%17.0%11.0%10.0%药效学药物学动物毒性试验药物毒性试验不良反应Me-too药物的定义Me－too药“沿用”了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me－too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。在医药产业中，1975至1994的20年间全世界新上市的1000多个新化学实体（NCE）的76％为模仿性创新，尤其是日本医药产业发展充分证明了模仿性创新作为新药研究十分成功的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。3臺灣銀行業的未來發展Me-too药物的成功案例抗心律失常药抗胃溃疡药降压药降血脂药抗抑郁药抗胃酸药抗过敏药抗病毒药镇痛消炎药1奈心安泰胃美卡托普利美降脂百忧解奥美拉唑开瑞坦沙奎那韦西乐葆2利托那韦万络3仙特酶茚地那韦4恩那普利普伐他汀佐洛复艾来奈非那韦伐地考昔5舒降之帕罗西汀福妥美6赖诺普利（默克）来适可兰索拉唑安瑞那韦7雷尼替丁赖诺普利（阿斯利康）氟伏沙明洛匹那韦8雷贝拉唑9法莫替丁立普妥10雷米普利拜斯停11氨酰心安爱希蒙诺西酞普兰12美托洛尔洛汀新新药开始用于临床治疗的时间(年份)1965197519851995创新药进入市场的年数資料來源：东方证券整理Me-too药的成功经验日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，也适合中国目前的研发状况。新药研发的合作模式药物研发机构与制药企业的合作模式1、项目技术的一次性买断2，项目技术转让与提成3，制药企业创建自主的研发机构4、制药企业并购研发机构5、制药企业的风险投资6、企业的先期投入7、研发机构与制药企业建立战略联盟8、CRO模式9、医药技术中介架接模式10、获得性技术平台模式11、虚拟的经营模式12、TMO模式3新药研发的政策环境内容提要知识产权注册政策定价政策税收政策融资政策医药企业面对的知识产权问题新药开发的知识产权问题药物研发的知识产权问题行政保护商标新药保护专利行政保护和新药保护，是特定发展阶段的特殊规定，将逐步取消今后医药行业的知识产权问题将突出表现在专利方面24医药领域的发明专利分类医药专利疾病诊断和治疗方法制备方法活性物质（药物化合物）医药用途药物组合物(制剂).医疗器械•如双氢青蒿素的制备方法•如“以青蒿素为原料的抗疟疾制剂”•如“青蒿素”•如“全数字彩色多普勒超声诊断系统”•如“用青蒿素治疗疟疾”•如“用拉米夫定制备抗艾滋病药物“我国现行专利法保护的类别我国现行专利法尚不保护的类别2001.7.1-?1993.1.1-2001.7.11985.4.1-1993.1.11949.10-1985.3.31第一次修改，增加对产品的保护专利法通过，保护制备方法第二次修改，进一步满足TRIPS要求专利法对医药产品的保护专利保护日趋完善，企业亟待研发突围中美药品专利保护的比较美国中国专利法颁布时间1790年1984年是否符合TRIPS协议符合1993年起基本符合专利保护期20年20年关于药品专利的特别规定《药品价格竞争与专利期补偿法》（《DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct》，Hatch-Waxman法案）无出发点保护专利，鼓励创新，兼顾社会医疗成本重视社会医疗成本，实质上鼓励仿制，开始重视专利对药品研发的鼓励明显不明显内容提要知识产权注册政策定价政策税收政策融资政策新版药品注册管理办法鼓励研发特殊审批vs,快速审批旧《药品注册管理办法》(2005年17号令）第四条国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批新《药品注册管理办法》(2007年28号令)差异第四十九条药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料；进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外…第四条国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急所需的药品实行快速审批。特殊审批的特殊性表现在三点：开辟专用快速通道；审评人员早期介入，避免审批过程的波折和浪费；上报后，给予修改、补充和完善资料的机会新版药品注册管理办法鼓励研发新药范围界定旧《药品注册管理办法》(2005年17号令）第十二条...对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。第六十五条...改变剂型但不