类风湿性关节炎药物治疗新进展.

类风湿性关节炎药物治疗新进展玉环县人民医院药剂科类风湿性关节炎的概念类风湿性关节炎(RA)是一种病因不明的慢性进行性自身免疫疾病,其临床表现主要为对称性关节肿痛、侵蚀性滑膜炎,甚至进行性关节损伤、畸形、伤残,有时可累及眼、肺等关节外脏器。RA可发生于青少年、成人及老人,女性多于男性,大多数患者有慢性反复发作的病程,我国患病率约为0.32%～0.36%。目前，我国RA的发病率仍呈上升趋势。治疗药物2004年中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊治指南将治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类,即非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药、(DMARDs)、糖皮质激素和植物药。目前还有生物制剂、自体造血干细胞移植以及基因治疗。一、非甾体抗炎药(NSAIDS)NSAIDS为治疗RA的一线药物,通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素,达到控制关节肿痛和消炎的目的,是治疗RA不可缺少的非特异性的对症治疗药物。NSAIDS的不良反应以胃肠道症状为突出,少数有肾脏损害、骨髓抑制、精神障碍等。NSAIDS药物的种类治疗RA的NSAIDS有很多种,可分为:•①特异性COX1(环氧化酶1)抑制剂,如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等;•②倾向性COX2抑制剂,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮;•③特异性COX2抑制剂,如塞来昔布、罗非昔布。戊地昔布、帕拉昔布、依他昔布正在三期临床中,疗效与非特异性COX2抑制剂相似,但大大减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率。二、SAARDs•在RA中，一次急性发作可能仅需要NSAIDs协的短期治疗。然而，如果疾病是慢性活动性，就需要长期治疗。•SAARDs：疾病修正药（disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）现经常被称之为“慢作用抗风湿药”（slowactinganti-rheumaticdrugs，SAARDs）慢作用抗风湿药(SAARDs)SAARDs包括抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等。这类药物起效时间较长,能控制RA病情进展,对早期(症状出现3个月)及明确诊断为RA的患者应尽早采用此类药物。另外，除了改善症状外,此类药物还能抑制异常的免疫功能,及早使用可以控制骨病变。1.柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP)尽管柳氮磺胺吡啶有免疫抑制作用，但在RA中作用机制不明，其活性成分似乎是磺胺吡啶（sulfapyridine）而不是水杨酸。SASP在一年后约对70%患者有效，通常给予2-3g/d的治疗剂量。副作用主要是恶心、呕吐和皮疹，发生在约25%的患者中。但可通过在4周内逐步加大肠溶片的剂量而减少副作用。临床起效在4-8周内。2.抗疟药（antimalarials）目前对氯喹（chloroquine）在关节炎中的作用机制了解很少，可能是稳定溶酶体，抑制溶酶体酶的释出，防止其炎性效应而有直接的抗炎作用。氯喹有如青霉胺和金盐的临床作用，可以作为两药的一个替换，用于对NSAIDs反应不佳关节炎症较轻的RA患者。也被用于系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮。但它不能防止RA的骨侵蚀的进展。氯喹的主要缺点是眼毒性，视网膜病可导致视力进行性丧失。当剂量大于250mg/d超过一年时，这种副作用发生率增加。任何使用氯喹的患者每年应做一次全面眼科检查。有人每年用氯喹10个月，停药2个月。羟基氯喹（hydroxychloroquine）比氯喹的副作用少，但视网膜病除外。剂量为400mg/d。3.金盐金盐为巨噬细胞所吞噬，它能抑制吞噬和溶酶体酶的活性，并抑制细胞介导的免疫反应。在RA中，它降低RF和免疫球蛋白的浓度。然而，这些作用都不能恰当解释它的治疗作用。金盐导致副作用的机制并不清楚。金盐的治疗作用出现很慢，治疗4-6个月后达高峰，约50%的患者有疗效。口服用金诺芬（auranofin，商品名瑞得）6mg/d，1次或分2次给予。如无疗效3个月后增至9mg/d再给药三个月。金盐的副作用常见，而且可以很严重。仔细监测血象及尿蛋白非常必要。在患者为HLA-DR3阳性时，金制剂引起的免疫复合物性肾炎非常普遍。皮疹出现于约30%的患者，可导致剥脱性皮炎，因而一旦有皮疹出现，通常停止用药。如同青霉胺一样，可以出现血小板减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少，由于潜在的致病的危害性，一旦出现必须停药。当蛋白尿和肾病综合征出现时，也需停止给药。在口服金制剂时，最常见的副作用是腹泻。4.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX））抑制二氢叶酸还原酶，减少四氢叶酸合成，而后者为嘌呤合成进而为DNA合成所必需。这种作用抑制了免疫活性，细胞的分裂，因而抑制了细胞介导的免疫。MTX的用法用量MTX在这里使用的剂量远远小于肿瘤化疗中的剂量。疗效常出现于4-6周。每周一次口服，开始剂量每周2.5mg,增加至每周7.5mg（每周固定的一天内，每8小时服2.5mg)，每周最大剂量为15-20mg,用药第二天给叶酸5mg，以减少副作用。MTX的不良反应MTX有效率高于其他SAARDs，但是严重副作用的发生率较高，包括全血细胞减少、口炎、呕吐、腹泻和肝、肾损害,仔细监测可以发现这些变化，如果及早停用MTX，这些副作用通常可逆。5.青霉胺（penicillamine）虽然青霉胺有许多已知作用，但没有一个能解释在RA中的治疗作用。它能鳌合金属、改变胶原纤维的交连、影响某些免疫球蛋白产生、减少循环免疫复合物浓度、抑制某些抗原引起的淋巴细胞刺激以及增强中性粒细胞的趋化作用。在60％患者中8-12周时有效，70%患者6个月内有效，关节肿胀减轻，结节消失，血沉及类风湿因子（RF）滴度下降。成年人中，开始250mg/d口服，4-6周后增至500mg/d。有些患者可能需750mg或1g/d。青霉胺副作用的高发生率与严重性，有些与剂量相关，限制了它的有用性。约60%患者将出现副作用，结果30%患者因此而停止用药。副作用•纳差和恶心常可缓解，不需减量•味觉丧失暂时性，持续用药中缓解•麻疹样皮疹早期发生，减量或停药；可以用低剂量再试用•天疱疮样皮疹晚期发生，停药•口腔溃疡停药•全血细胞减少停药•血小板减少如血小板计数50x109/L，停药•蛋白尿密切观察，监测24小时尿蛋白和肾功能，并不总是停药•肾病综合征停药其它免疫抑制药物免疫抑制药的作用很缓慢。在上述药物试用之前，一般不用。仅在疾病很严重，尤其在有关节外表现时用。1.硫唑嘌呤15mg/(kg·d)(正常成人100mg/d)。主要副作用有骨髓抑制、感染、恶心、呕吐和腹泻。每月应做一次全血细胞计数。2.环磷酰胺1-1.5mg/kg·d可能有效，但应仔细监测以防免疫抑制、易感染、出血性膀胱炎、无精子症和骨髓毒性等。对严重的和／或对治疗有耐药性的疾病可以用环孢素A。3.来氟米特（leflunomide）其它SAARDs适当治疗无效的RA患者也可用来氟米特作为替换。来氟米特抑制嘧啶的合成，影响T淋巴细胞的增殖，因而具有免疫调节作用。口服用药，约4周时出现疗效，关节痛和肿胀减轻。它可导致肝毒性和骨髓功能异常。应监测肝功能和血象。RA中慢作用抗风湿药（SAARDs）的临床使用RA的治疗方案复杂且受地域影响。大规模的研究结果可以使大夫对不同的SAARDs进行效益：风险比率的评价。但还未有足够大的样本研究来确切说明，在一特定患者组群中，哪一种毒性较小而疗效相同的药物应优先选用。青霉胺由于其副作用现已较少应用。SASP和MTX的地位显得突出。金诺芬（auranofin)，比肌注的制剂金硫苹果酸钠（sodiumaurothiomalate）效果差。抗疟药，如羟氯喹的疗效低于MTX、SASP、注射金、或青霉胺。硫唑嘌呤、环磷酰胺和瘤可宁仅用于特殊需要时，如耐药性和严重RA。如其名称所示，SAARDs不能立即起效。它们缓解关节痛，僵硬和肿胀，并伴有炎性指标（如CRP,ESR和RF)下降的时间，需要1至几个月。因而在使用SAARDs一个月左右，当其产生效果时，可减少NSAIDs使用的剂量。用SAARDs治疗是一个长期过程。在一随机安慰剂对照试验中，当患者服用后已有明显疗效并持续几年后，撤除SAARDs的患者有38％复发，而继续用药者仅22%复发。在一些疗效很好且疾病明显处于静止期的患者，SAARDs可在使用1.5-2年后停用，而其他的患者可能需继续用药多年以得到益处。治疗通常先用SASP、抗疟药或MTX。如经过适当疗程疗效不够，应进人下一步，即用金盐和青霉胺。目前已明确在RA的早期阶段，甚至在体检或x线检查阳性之前，关节内部即可发生不可逆转的破坏；尽管NSAIDs在减轻关节炎症方面很有效，但它不能改变RA的病程，对增殖的滑膜炎无作用。现已明确，RA病人早期应用SAARDs对预防关节的破坏卓有成效。对病情严重、进展快的患者，目前主张SAARDs的联合使用。三、生物制剂近年来出现的生物制剂,按照作用环节不同,目前已上市或正在研究的主要有以下4大类。•（一）、针对炎症细胞聚集过程的生物制剂•(1)针对细胞粘附分子的生物制剂•(2)针对趋化性细胞因子的生物制剂•（二）、针对Ｔ细胞功能的生物制剂•(1)针对Ｔ细胞表面抗原的生物制剂•(2)针对协同刺激信号的生物制剂•(3)针对MHCⅡAgTcR复合物的生物制剂:目前已合成的抗MHCⅡ单克隆抗体它可以阻止抗原肽MHC结合,可以诱导特异性调节Ｔ细胞亚群的合成,也可下调抗原特异性Ｔ细胞应答。从而阻止RA的发生或缓解症状。（三）、针对细胞因子的生物制剂•细胞因子Cytokine)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称,具有多种生物功能,可同时具有促炎和抗炎活性。因此,通过选择性拮抗剂诱导免疫调节已成为当前的治疗策略。•(1)下调促炎症细胞因子的生物制剂•(2)上调抗炎症细胞因子的生物制剂（四）、针对滑膜细胞增生和功能的生物制剂•RA发病的最终环节是滑膜纤维母细胞侵入关节软骨、骨和关节软组织。研究发现,凋亡因子fas/Apo21在RA滑膜过度表达,但处于凋亡过程的滑膜细胞数目却不多,说明RA滑膜细胞过度增生可能是fas-fasL作用缺失的缘故。因此,诱导凋亡有望是一种控制滑膜细胞过度增生的方法。这类制剂正在研制中。举例•（一）、IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)是第一个直接且具有选择性的IL-1抑制剂,它通过对IL-1的阻断作用减轻包括疼痛在内的炎症反应。2001年在美国获准上市。•（二）、抗肿瘤坏死因子(TNF-α拮抗剂)1.依那西普(Etanercept,商品名Enbrel)。Etanercept是一种人TNF可溶性重组融合蛋白，它阻断TNF-α的作用，而TNF-α涉及到RA中关节侵蚀。Etanercept同时有调节RA中其它炎性介质的作用。当对SAARDs反应不佳时，皮下注射，每周2次。2.英夫利昔单抗(Infliximab，商品名Remicade)Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-α的单克隆抗体，结合于TNF阻断它的细胞因子活性。用于对SAARDs耐药的RA，静脉输注，2周重复1次，随后6周重复，最后8周重复1次。同时用MTX。可出现急性炎性反应。Etanercept和(Infliximab价格昂贵。英国NationalInstituteforClinicalExcellence(NICE)向国内推荐了这两种药物使用的证据。评价基于一项系统评价的建议指出:①依那西普和英夫利昔单抗(英夫利昔单抗只能与MTX联用)适用于持续性临床活动性RA,在使用了至少2种修饰疾病的抗风湿药物(包括MTX,除非禁忌)仍无足够反应的成人;②处方该类药物应该依照英国风湿病学会(TheBritishSocietyforRheumatology,BSR)2001年制订的指南所提出的合格标准、标准疗法失败的定义、排除标准及撤药标准。当治疗出现严重药物相关性毒副作用或治疗3个月无效时,应停止治疗。③该药的处方权、治疗反应的随访及不良反应的观察必须由风湿专科医生进行。两种药物选用何种,要考虑治疗计划和病人的喜好。④对治疗有效者的维持