抗生素在儿科临床的合理使用

至精至诚至善至爱南京医科大学第二附属医院TheSecondAffiliatedHospitalandClinicalMedicalSchool,NanjingMedicalUniversity,Nanjing·China抗生素在儿科临床中的合理使用南医大二附院儿童医院甘卫华至精至诚至善至爱导言•抗生素是临床上使用最为广泛的一类药物：适应症广、新药品种繁多•医学界面临最严峻的挑战：抗生素的不合理使用，导致药源性疾病增多、细菌耐药的产生•值得探讨的永恒的话题：临床上如何选好、用好抗生素以达到“有效、安全”之目的•儿童作为特殊人群：抗生素在儿科的合理应用尤其重要至精至诚至善至爱合理使用抗生素的概念•合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效•合理使用抗生素的基本原则:1、首先要掌握抗生素的抗菌谱2、根据致病菌的敏感度选择抗生素3、根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素:重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素4、根据抗菌药物的药动学特点选择和使用抗生素5、严格掌握适应症至精至诚至善至爱抗生素使用理想目标1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.避免导致病人体内正常菌群失调；5.选药、给药途径、给药方式合理。至精至诚至善至爱内容一、抗生素与临床相关的基本参数二、抗生素选择的历史回顾及问题三、儿科门诊抗生素的选择四、儿科病房抗生素的选择五、PICU抗生素的选择六、目前临床使用抗生素的现状至精至诚至善至爱抗生素有关的参数•药效学/药动学=PD/PK=Pharmacodynamics/Pharmacokinetic•Tmax/h：平均达峰时间/小时•Cmax：平均血药浓度•AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）•MIC50和MIC90＝最小抑菌浓度•MBC＝最小杀菌浓度•AUC24/MIC≥75，（100-125）•Cmax/MIC≥8，（8-10）•至精至诚至善至爱•抗生素持效时间•超过MIC的时间(TMIC)•抗生素后效应（PostAntibioticEffect,PAE）•交叉过敏反应•给药安全性•药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)•药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)•不良反应的预防至精至诚至善至爱Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素抗生素分类至精至诚至善至爱抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间至精至诚至善至爱抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数至精至诚至善至爱•时间依赖杀菌•浓度依赖杀菌•抗生素后效应•细菌数量•死亡率•症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMIC药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程•溶解•吸收•分布•代谢•排泄至精至诚至善至爱二、抗生素选择的历史回顾及问题“选择”经历了一个从简到繁的过程•50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地•60～70年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限。上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用这个阶段做医生比较简单至精至诚至善至爱•80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题•90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题①革兰阴性菌中ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)问题；②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；③其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键至精至诚至善至爱60年代出现链球菌和萄球菌耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药80年代革兰阳性菌耐药①革兰阴性菌中Seals问题②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题③其他菌耐药问题细菌耐药的历史90年代后面临的三大问题耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和耐甲氧西林肺炎链球菌的增加至精至诚至善至爱细菌对抗生素耐药的类别⑴固有耐药（intrinsicresistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药如：肠道G阴性杆菌对青霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药⑵获得耐药（acquiredresistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药至精至诚至善至爱了解各类抗生素的靶目标寻找治疗失败后的对策至精至诚至善至爱儿科可以使用的抗生素类别•β-内酰胺类抗生素•大环内酯类抗生素•抗真菌类•其他儿科不宜使用的抗生素•氨基甙类•喹诺酮类至精至诚至善至爱β-内酰胺类抗生素•青霉素类•头孢类•头霉素类•氧头孢烯类•碳青酶烯类•单环类•加酶抑制剂的抗生素至精至诚至善至爱β-内酰胺类抗生素•青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶）•广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌）•抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）青霉素类至精至诚至善至爱•抗假单胞菌青霉素：哌拉西林羧苄西林替卡西林磺苄西林森西林呋苄西林呋洛西林阿帕西林阿洛西林（阿乐欣）福布西林（布伯）美洛西林（诺美、力扬、欣多林）（无效时，说明可能为耐药菌）•抗G-菌青霉素：美西林匹美西林替莫西林（无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）β-内酰胺类抗生素至精至诚至善至爱β-内酰胺类抗生素•第一代：（无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌）头孢氨苄头孢塞啶头孢匹林头孢乙晴头孢唑啉头孢曲秦头孢沙定头孢地尼头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力）头孢羟氨苄（力欣奇）头孢硫脒（仙力素）头孢塞吩（锋塞星）头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆）头孢菌素（舒复）头孢菌素类至精至诚至善至爱•第二代：（无效时，可能为G+或G-耐药菌）头孢孟多头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺）头孢尼西头孢雷特头孢替安β-内酰胺类抗生素头孢菌素类至精至诚至善至爱•第三代（无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）头孢唑肟（法络西）头孢甲肟（泛夫伟）头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）β-内酰胺类抗生素头孢菌素类至精至诚至善至爱•抗假单胞菌三代（无效时，说明可能为多重耐药菌）头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）头孢他美酯（力欣美）头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥）头孢哌酮头孢米诺头孢特仓酯头孢丙烯头孢磺啶头孢咪唑头孢匹罗头孢匹氨（坦莫希）头孢地嗪（高德）β-内酰胺类抗生素头孢菌素类至精至诚至善至爱•第四代：(无效可能为错用）头孢吡肟（马斯平，信力威）头孢匹罗头孢可定•第五代头孢匹普β-内酰胺类抗生素头孢菌素类至精至诚至善至爱头霉素类（C7位具有甲氧基的一组头孢菌素）头孢西丁（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌）头孢美唑（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌）头孢替坦（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌）头孢咪诺（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌）•氧头孢烯类：（抗菌谱与三代相似，兼抗厌氧菌）拉氧头孢氟氧头孢（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌）β-内酰胺类抗生素头孢菌素类至精至诚至善至爱美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南+西司他定=泰能(无效时，可能为产IMP-1酶或其他耐药菌）β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类至精至诚至善至爱β-内酰胺类抗生素•氨曲南•卡芦莫南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌）单环类至精至诚至善至爱•氨苄西林＋舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林青坦威）•阿莫西林＋克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）•阿莫西林＋舒巴坦（威奇达）•头孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳）•头孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）β-内酰胺类抗生素加酶抑制剂的抗生素至精至诚至善至爱大环内酯类抗生素•红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素•阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐康、搏抗、开奇、泰力特)克拉霉素罗红霉素至精至诚至善至爱其他•利福霉素(立复欣、立福定)•万古霉素(稳可信、万迅)•替可拉宁•克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他益君定、搏乐)•伊曲康唑；伏立康唑•病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林)•更昔洛韦至精至诚至善至爱二、儿科门诊抗生素的选择面对患儿的思考•患儿的现症、基础疾病？•体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹…•感染性疾病的“微生物环境”状况•病毒？血象、CRP•细菌？G+菌？G-菌？•对抗生素敏感菌？门诊敏感菌•对抗生素耐药菌？至精至诚至善至爱•发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见•患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的14～35％，随年龄的增长而下降•病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株•社区有什麼疾病在流行？判断：1、是否存在感染2、是否单纯病毒感染3、是否病毒基础上合并细菌、支原体混合感染了解社区与家庭的基本规律至精至诚至善至爱•若明确有细菌感染：第一步：明确感染部位，局限细菌种类范围第二步：首先考虑社区感染的常见细菌其次考虑社区感染也会有耐药菌株再其次考虑社区感染也会有混合感染最后考虑社区感染也会有新细菌感染的可能性至精至诚至善至爱社区G＋菌、G－菌感染的不同情况社区感染中G＋菌多见于：年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染社区感染中G－菌多见于：新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染至精至诚至善至爱上呼吸道不同部位的感染菌种•咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、b-溶血链球菌•扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌•中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌至精至诚至善至爱下呼吸道感染—记住CAP感染病原中的主要细菌流感19%卡他11%金葡11%B-溶血链13%肺链46%至精至诚至善至爱综合分析后选用抗生素应明确针对病原菌选用抗生素确定用药途径、剂量和疗程监控、观察、达到控制感染的目的防止不良反应的发生支持和免疫治疗至精至诚至善至爱把握病情，合理选用•目前口服品种有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（世福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等数10种•如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素•至精至诚至善至爱•新开发的口服抗生素的特点：1）增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株2）增强了对β-内酰胺酶的稳定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率3）组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短至精至诚至善至爱01.52.03.0h第一折点第