胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明

第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs外周神经系统用药分类作用受体(R)药物类别乙酰胆碱拟胆碱药抗拟胆碱药肾上腺素拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂循环系统外周神经拟胆碱药，抗胆碱药-全部副交感神经，全部交感神经节前纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药-大部分交感神经节后纤维传入传出CholinergicDrugs第一节拟胆碱药乙酰胆碱的作用•（Acetylcholine，ACh）•化学递质–躯体神经–交感神经节前神经元–和全部副交感神经NCH3CH2OOCCH3CH3CH3CH2+乙酰胆碱的生物合成•在突触前神经细胞内CholineacetyltransferaseSerinedecarboxylaseCholineN-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.　丝氨酸脱羧酶；　2.　胆碱N-甲基转移酶；　3.　胆碱乙酰基转移酶乙酰胆碱的失活•被乙酰胆碱酯酶催化•水解为胆碱和乙酸而失活AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB胆碱受体的作用机制胆碱能神经系统用药分类•拟胆碱药•抗胆碱药•作用于–胆碱受体（直接作用）–乙酰胆碱酯酶（间接作用）胆碱能受体分类及生理效应烟碱型（N）N1神经节兴奋；毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺分泌增加；N2骨骼肌收缩；M-胆碱受体•毒蕈碱型受体–对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感ON+HOMuscarine位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上N-胆碱受体•烟碱型胆碱受体–对烟碱（Nicotine）比较敏感NNNicotine位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上菊花一、胆碱受体激动剂•乙酰胆碱的靶点是胆碱受体–M-和N-•产生M样作用及N样作用ONO1.胆碱受体激动剂氯贝胆碱，（直接拟胆碱药）2.胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明，（间接拟胆碱药）主要学习内容蔓荆子氯贝胆碱•BethanecholChlorideONH2ON+.Cl-1、结构和化学名•（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵•2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideONH2ON+.Cl-2、发现•先导物-乙酰胆碱ONOONH2ON+.Cl-乙酰胆碱无临床实用价值具有十分重要的生理作用选择性不高极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解ONO对乙酰胆碱进行结构改造•目标–性质较稳定–较高选择性•Bethanechol是成功实例ONOONH2ON+.Cl-乙酰胆碱分子三个部分•季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基•BethanecholChloride是三个结构部分的最佳组合ONOONH2ON+.Cl-3、拟胆碱药物的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降“五原子规则”•活性随链长度增加而迅速下降•在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）ONO乙酰氧基部分•当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降•抗胆碱作用-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后•增加稳定性和作用时间-以不易水解的基团取代乙酰氧基-酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素ONO氨甲酰基的作用•羰基碳的亲电性较乙酰基为低•不易被化学和酶促水解。-由于氮上孤电子对的参与ONO4、作用•M胆碱受体激动剂–对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高–对心血管系统的作用几无影响•作用时间较乙酰胆碱长–不易被胆碱酯酶水解用途手术后腹气胀，尿潴留其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常5、其他胆碱受体激动剂N+ONH2OCl-卡巴胆碱ONNO毛果芸香碱OHON毒蕈碱NOO醋克利定用于原发性青光眼研究热点•治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）•AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少）•选择性的中枢拟胆碱药有前途NNSNO呫诺美林柴胡二、乙酰胆碱酯酶抑制剂•抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药用于治疗重症肌无力，青光眼新近开发用于抗老年性痴呆溴新斯的明•NeostigmineBromideONN+OBr-1、结构和化学名•溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵•3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromideONN+OBr-结构特点•三部分组成ONN+OBr-氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子2、发展•对毒扁豆碱的结构简化NNOOHNONN+OBr-芳香胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解毒扁豆碱（Physostigmine）•西非洲出产的毒扁豆中生物碱–临床上第一个抗胆碱酯酶药•在眼科使用多年，治疗青光眼–但因作用选择性低，毒性较大，现已少用•易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用–不具季铵离子，脂溶性较大–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂NNOOHN3、作用机制•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱与酯酶结合图离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB过渡态A不稳定酶的复能•AChE处于酰化态无活性•乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸OSerAChEO可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能•临床使用的抗胆碱酯酶药OSerAChEOAChESerOH+OOHB不可逆胆碱酯酶抑制剂•酰化酶水解过程非常缓慢•在相当长时间内造成AChE的全部抑制–有机磷毒剂，有机磷酸酯类•使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡•多用作杀虫剂和战争毒剂OSerAChEOAChESerOH+OOHB军用毒气•塔崩NPOOCNPOOFPOOF沙林梭曼4、Neostigmine作用特点•可逆性胆碱酯酶抑制剂；•本品口服，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-)•用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH+.Br-.Br-SerOONAChEOHON新AChE抑制剂--抗老年痴呆药NOOOH.HBr加兰他敏Galantamine雷沃斯的明RivastigmineNONONNH2他克林TacrineNOOO多萘培齐Donepezil主要学习内容•重点药物-氯贝胆碱、溴新斯的明的结构、作用特点•掌握拟胆碱药的分类•了解抗老年痴呆药