1药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则

药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则2005年3月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译礼来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.简介...........................................................................................................................1II.背景..........................................................................................................................1A.PDUFAIII风险管理指导原则的目的.............................................................1B.风险管理指导原则文件概述...........................................................................2III.药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用............................................3IV.识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列........................................3A.病例报告规范...................................................................................................4B.规范的病例报告的特征...................................................................................4C.构建病例系列...................................................................................................5D.对病例系列的总结描述性分析.......................................................................6E.用数据挖掘方法找出产品-事件组合..............................................................7F.值得进一步调查研究的安全性信号................................................................9G.考虑信号的背景：计算报告率还是发生率...................................................9V.超越病例复习：通过观察性研究对信号进行调查研究...................................11A.药物流行病学研究.........................................................................................11B.登记系统.........................................................................................................14C.调查.................................................................................................................15VI.安全性信号的解读：从信号到潜在安全性风险..............................................15VII.超越常规的药物警戒：制定药物警戒计划.....................................................171药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则I.前言本文件在药物警戒规范以及药品包括生物制品（不包括血液和血液成分）的观察性数据进行药物流行病学评价方面为行业提供了指导意见2。具体来说，本文件在下列方面给出了指导意见：(1)安全性信号识别；(2)药物流行病学评价和安全性信号解读；(3)药物警戒计划的制定。FDA的指导原则文件，包括本指导原则，不是确立法律上强制执行的条款。除非引用到了具体的法律或法规要求，这些指导原则文件描述的是FDA对某个主题当前的考虑，应当只看作是建议。FDA指导原则文件中所用的单词“should（应当、要）”，其含义是提议或建议，而不是必须接受。II.背景A.PDUFAIII风险管理指导原则的目的2002年6月12日，国会第二次重新批准了处方药使用费法案（PDUFAIII）。在PDUFAIII的背景下，FDA同意满足某些考核目标。那些目标之一是针对药品和生物制品的风险管理活动制订企业指导原则。作为实现这一目的的启动步骤，FDA征求了公众对风险管理的建议。具体来说，FDA发布了3个概念性文件。每个文件重点针对风险管理的某一个方面，包括：(1)进行上市前风险评估；(2)建立和落实风险昀小化工具；(3)进行上市后药物警戒和药物流行病学评价。除了收到很多针对这3个概念性文件的书面意见外，FDA还于2003年4月9-11日召开了一个公众研讨会，对这些概念性文件进行讨论。FDA在编写下面3个有关风险管理活动的指导原则文件时，考虑了收到的所有意见。指导原则文件的草案于2004年5月5日发表，向公众提供发表意见的机会，征求意见的时间截止到2004年7月6日。在制订昀终的指导原则文件时，FDA参考了收到的所有意见。1.上市前风险评估（上市前指导原则）2.风险昀小化行动计划的制订和应用（风险管理计划指导原则）3.药物警戒规范和药物流行病学评价（药物警戒指导原则）2B.风险管理指导原则文件概述与在此之前的概念文件和指导原则草案相同，这3个昀终的指导原则文件中，每个文件都重点针对风险管理的一个方面。上市前指导原则和药物警戒指导原则的重点分别是上市前风险评估和上市后风险评估。风险管理计划指导原则的重点是风险昀小化。风险评估和风险昀小化结合起来就构成了FDA所说的风险管理。具体来说，风险管理就是下列过程的反复进行：(1)对某个产品的获益/风险平衡情况进行评估；(2)提出和落实相应工具，在保留获益的同时使风险昀小化；(3)评价工具的有效性，以及获益/风险平衡的再评价；(4)根据情况对风险昀小化工具进行调整，进一步改善获益/风险平衡情况。在产品的生命周期中会持续不断地进行以上这4个步骤，并得到风险评估的结果，指导申办者就风险昀小化做出决策。在查看本指导原则中提供的建议时，申办者和申请人要牢记下列要点：•本指导原则中的许多建议本意不是要普遍适用于所有产品。制药行业在研发和上市过程中已经进行了风险评估和风险昀小化活动。联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）以及FDA实施条例规定要进行常规的风险评估和风险昀小化工作（参见，FDA对专业化的药品说明书和不良事件监测和报告的要求）。因此，这里给出的许多建议重点是针对这样一些情况，即某种产品可能出现临床上重要的以及类别或程度上较以往不同寻常的风险。我们尽可能在文件中指明某个建议的本意是针对所有产品，还是仅针对某一部分的产品。•在获得安全性数据和制订风险昀小化行动计划的过程中，保护患者及其隐私至关重要。进行所有风险评估和风险昀小化活动的过程中，申办者必须遵守涉及人类受试者研究和患者隐私的相应法规要求3。•本指导原则尽可能反映了FDA所制订的指导原则与国际化定义和国际标准协调一致的承诺。•本指导原则所涉及的主题目前正在各种国际论坛中讨论，我们也参加了这些讨论，我们认为本指导原则中所提出的建议要尽可能反映对有关问题的昀新考虑。3•在规划风险评估和风险昀小化活动的时候，申办者应当考虑可能受这些活动影响的医疗系统相关参与人员的意见（如，来自消费者、药剂师和药房、医生、护士和第三方付费者的意见）。•这3个指导原则中有相互重叠的内容。我们已经尽量在每个文件的内容中注明了有内容重叠的地方，也注明了何时需参考其他指导原则，这些可能会有帮助。III.药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用产品研发过程中的风险评估应当是以彻底和严格的方式进行；但是，临床试验中不可能发现所有的安全性问题。一旦产品进入市场，暴露于这种产品的病例数一般都会大大增加，包括有合并症的患者，以及那些合并用药的患者。因此，上市后的安全性数据收集以及根据观察性数据进行风险评估对于评价和明确某个产品的整体风险情况，以及对风险昀小化做出知情决策都至关重要。本指导原则文件的重点是批准之后的药物警戒活动。本指导原则所用的术语药物警戒（pharmacovigilance），其含义是指与不良事件的检出、评估和推测有关的所有科学活动和数据采集活动。这包括药物流行病学研究的应用。进行这些活动的目的是发现不良事件，尽可能认识其性质、发生频率和潜在的危险因素。药物警戒工作主要包括安全性信号的识别和评价。本指导原则文件中，安全性信号是指与某种产品使用有关的不良事件超过预期不良事件数量。信号可以源自上市后数据和其他来源，如临床前数据以及与同一类别药物中其他产品的相关事件。即使单独一份记录翔实的病例报告也有可能被看作一个信号，如果该报告说明再激发试验阳性，或者不用这种药物的情况下该事件的出现非常罕见，就更是如此。信号一般表示需要进行进一步的调查研究，调查的结果可能得出该产品引起这一事件的结论，也可能无法得出这种结论。一个信号被发现之后，应当对其进行深入评价，明确该信号是否代表潜在的安全性风险，是否应当采取其他行动。IV.识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列药物警戒规范的依据一般是从自发性不良事件报告（也称为病例报告）中获得完整的数据。这些报告用于构建利于解读分析的系列病案。4A.报告规范报给申办者和FDA的自发性不良事件病例报告以及其他来源例如医学文献或临床研究的报告，可能得到药物不良反应的信号。这些报告的质量对于合理评价产品和不良事件之间的关系至关重要。FDA建议，申办者要在首次接触和之后的随访中，特别是对于严重不良事件4，尽可能获得完整的信息，以便对病例进行评价，，鼓励申办者用训练有素的医疗人员向报告者询问情况。计算机辅助会谈技术，针对性的调查问卷以及针对特定事件提出的其他方法都有助于突出提问的线索。如果报告是来自消费者，则得到允许可与熟悉该患者不良事件的医疗人员取得联系，这往往非常重要，这样就可以得到更多的医学信息，根据需要可以调阅相关的医疗记录。FDA建议病例随访的强度和方法要取决于所报告事件的严重性、报告的来源（如，医疗人员、患者、文献），以及其他因素。FDA建议，昀为积极的随访工作应当针对严重不良事件报告，特别是所涉药物还没有发生过的那些不良事件。B.规范的病例报告的特征规范的病例报告包括下列要素：1.对不良事件或疾病体验的描述，包括体征或症状发生的时间；2.令人质疑的药物和明确的合并用药的详细情况（即，剂量、批号、方案、日期、疗程），包括非处方药、营养品和近期停用的药物；3.患者特征，包括人口统计学信息（如年龄、种族、性别），用药前的疾病基线特征、合并症、合并用药、有关疾病的家族史、其他危险因素；4.事件诊断的记录，包括用于做出诊断的方法；5.事件的临床经过和患者转归（如，住院或死亡）5；6.基线时、治疗期间和治疗后的相关治疗措施及实验室数据，如有必要包括血药浓度；7.去激发试验和再激发试验结果方面的信息；8.其他各种相关信息（例如，如果对评估事件非常重要的话，应该报告与