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第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析沈阳药科大学药学院80K药物分析二氢吡啶类药物的结构与性质1鉴别试验2有关物质的检查3含量测定4目录CONTENTS沈阳药科大学二氢吡啶类药物的结构与性质第一节CONTENTS沈阳药科大学母核:苯基-1,4-二氢吡啶结构特点1沈阳药科大学二氢吡啶环酯键手性C苯环01代表药物2沈阳药科大学遇光不稳定,丙酮或氯仿中易溶,乙醇中微溶,水中几乎不溶遇光不稳定,丙酮、氯仿中易溶,溶于乙醇,微溶于乙醚,几乎不溶于水甲醇中易溶,乙醇和水中微溶遇光易变质,丙酮或氯仿中易溶,甲醇、乙醇中略溶,水中几乎不溶H硝基的氧化性02二氢吡啶环的还原性01稳定性04质子解离性03吸收光谱特性06旋光性05理化性质3可与氧化剂发生氧化还原反应进行鉴别或含量测定苯环上的硝基有氧化性,可被还原为芳伯胺进而用重氮-偶合反应鉴别与碱作用,母核1,4位H均可解离,形成p-π共轭而发生颜色变化,可进行鉴别遇光极不稳定,易发生光化学歧化作用,分析应避光操作二氢吡啶环C4为手性碳原子,有旋光性芳环在紫外光区有特征吸收沈阳药科大学鉴别试验第二节CONTENTS沈阳药科大学化学鉴别法1分光光度法2色谱法31与亚铁盐反应化学鉴别法1沈阳药科大学二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性,可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。ChP2010尼莫地平及其制剂均用该反应进行鉴别。尼莫地平的鉴别:取本品约20mg,加乙醇2ml溶解后,加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml,1.5mol/L硫酸溶液1d与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml,强烈振摇,1min内沉淀由灰绿色变为红棕色。2与氢氧化钠试液反应化学鉴别法1沈阳药科大学二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色。ChP2010用该反应鉴别硝苯地平及其制剂、尼群地平及其制剂、尼索地平。硝苯地平的鉴别:取本品约25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氢氧化钠溶液3-5d,振摇,溶液显橙红色。3沉淀反应化学鉴别法1沈阳药科大学1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。尼莫地平+氯化汞→白色沉淀尼莫地平注射液的鉴别(ChP2010):取本品适量(约相当于尼莫地平20mg),置分液漏斗中加乙醚30ml振摇提取,静置,分取乙醚层,置水浴上蒸干,放冷,残渣加乙醇2ml,搅拌使溶解,移至试管中,加1%氯化汞溶液3ml,即产生白色沉淀。3沉淀反应化学鉴别法1沈阳药科大学1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。尼群地平+碘化铋钾→橙红色沉淀尼群地平软胶囊的鉴别(ChP2010):取本品内容物约4g,加乙醇稀释至10ml,加碘化铋钾试液1ml,即生成橙红色沉淀。4重氮化-偶合反应化学鉴别法1沈阳药科大学二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性,在酸性环境下被锌粉还原为芳伯胺基,可用重氮化-偶合反应鉴别。BP2010、JP15均用该反应鉴别硝苯地平。硝苯地平的鉴别(BP2010):取本品25mg,加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液(1.5:3.5:5),温热,加入锌粒0.5g放置5min,滤过,滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L)5ml放置2min,再加入氨基磺酸铵溶液(50g/L)2ml摇匀,加入盐酸萘乙二胺溶液(5g/L)2ml,即显红色(持续5min以上)。1紫外分观光度法分光光度法2沈阳药科大学本类药物均具有芳环,在紫外光区有特征吸收,可用此法鉴别。各国药典均采用该法鉴别二氢吡啶类药物的原料或制剂。尼群地平软胶囊的鉴别(ChP2010):避光操作。取本品内容物约1g,置100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度摇匀,取10ml置100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,在353nm与303nm波长处分别测定吸光度,两吸光度比值应为2.1-2.3。2红外分观光度法分光光度法2沈阳药科大学此法是一种有效而可靠的定性分析手段,各国药典收载的二氢吡啶类药物原料和部分制剂均采用该法鉴别。尼群地平片的鉴别(ChP2010):避光操作。取本品(约相当于尼群地平100mg)研细,加丙酮10ml振摇使溶解,滤过,滤液暗处挥干,残渣经减压干燥,依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集600,图9-1)一致。1高效液相色谱法色谱法3沈阳药科大学当药物采用高效液相色谱法测定含量时,可同时进行鉴别。各国药典均有许多二氢吡啶类药物用HPLC法鉴别。尼莫地平片的鉴别(ChP2010):在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。。2薄层色谱法色谱法3沈阳药科大学薄层色谱法具有分离功能,可排除原料中有关物质、制剂中辅料的干扰,可用于药物的鉴别。硝苯地平的鉴别(BP2010):①取本品加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为供试品溶液,另取硝苯地平对照品适量,加加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为对照品溶液。②吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶F254薄层板上,以乙酸乙酯-环己烷(40:60)为展开剂展开,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。有关物质的检查第三节CONTENTS沈阳药科大学二氢吡啶类药物遇光极不稳定,易发生光化学歧化作用引入杂质,因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查,大多采用HPLC法。硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物:杂质Ⅰ和杂质Ⅱ。沈阳药科大学请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。杂质Ⅱ请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。杂质Ⅰ请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。硝苯地平具体方法(P259-260)沈阳药科大学01供试液Ⅰ和Ⅱ的制备02有关杂质对照品液Ⅰ和Ⅱ的制备03色谱条件:填充剂:十八烷基硅烷键合硅胶流动相:甲醇-水(3:2)检测波长:235nm04结果:供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ、Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,均不得超过0.1%,其他单个杂质的峰面积不得大于对照品溶液中硝苯地平峰面积(0.2%),杂质总量不得超过0.5%。含量测定第四节CONTENTS沈阳药科大学铈量法1紫外-可见分光光度法2高效液相色谱法3沈阳药科大学一、铈量法利用二氢吡啶类药物的还原性,可用铈量法测定含量。铈量法也称硫酸铈法,是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧化还原滴定法。由于酸度较低时,Ce4+易水解,故本滴定在强酸性条件下进行。终点指示:①Ce4+为黄色,Ce3+为无色,Ce4+自身可作为指示剂,但不够灵敏;②常用邻二氮菲作为指示剂,即稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+,使橙红色配合物离子呈无色,以指示终点到达,终点敏锐。ChP2010收载的二氢吡啶类原料药,BP2010收载的尼莫地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平,USP33收载的尼莫地平均采用该法测定含量。沈阳药科大学一、铈量法优点:①Ce(SO4)2标准溶液稳定,长时间放置、曝光、加热都不会引起浓度的变化;②Ce4+还原为Ce3+是单电子转移,不生成中间价态产物,反应简单,副反应少;③大部分有机物不与Ce(SO4)2作用,不干扰测定;④特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。硝苯地平的含量测定(ChP2010):测定原理:沈阳药科大学一、铈量法硝苯地平的含量测定(ChP2010):取本品约0.4g,精密称定,加无水乙醇50ml微热使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸8.5ml,加水至100ml)50ml、邻二氮菲指示液3d,立即用硫酸铈滴定液(0.1M)滴定,至近终点时,在水浴中加热至50℃左右,继续缓缓滴定至橙红色消失,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1M)相当于17.32mg的C17H18N2O6。终点时:稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+,使橙红色消失,以指示终点。邻二氮菲指示液应临用新制。沈阳药科大学二、紫外-可见分光光度法尼群地平软胶囊的含量测定(ChP2010):避光操作①取本品10粒置小烧杯中,用剪刀剪破囊壳,加无水乙醇少量,振摇使溶解后,将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中,用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯,洗液并入锥形瓶中,密塞,置40℃水浴加热15min,并时时振摇;②将内容物移入100ml量瓶中,用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶,洗液并入量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度摇匀;③精密量取2ml置100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度摇匀,在353nm波长处测定吸光度。④另取尼群地平对照品适量,精密称定,用无水乙醇溶解并定量稀释制成1ml中约含20μg的溶液,同法测定,计算即得。沈阳药科大学三、高效液相色谱法高效液相色谱法通过分离可消除有关物质及制剂中辅料的干扰,准确测定药物含量。各国药典二氢吡啶类药物的原料及制剂大多采用本法测定含量。尼莫地平分散片的含量测定(ChP2010):(1)色谱条件与系统适应性试验:填充剂:十八烷基硅烷键合硅胶;流动相:甲醇-乙腈-水(35:38:27);检测波长:235nm;理论塔板数按尼莫地平峰计算不低于8000;尼莫地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。沈阳药科大学三、高效液相色谱法尼莫地平分散片的含量测定(ChP2010):(2)测定法:避光操作①取本品20片精密称定,研细,精密称取适量(约相当于尼莫地平10mg),置50ml量瓶中,加流动相适量,超声处理15min使尼莫地平溶解,放冷,用流动相稀释至刻度,摇匀,离心10min(3000r/min);②精密量取上清液5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;③另取尼莫地平对照品,精密称定,用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。沈阳药科大学
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