新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulativeagents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressiveagents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13,降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。.哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水平，并可抑制花生四烯酸代谢为白三烯（LT），前列腺素(PG)；抑制肥大细胞释放组胺。用于慢性荨麻疹、AD的治疗，成人每次10mg，2次/日，口服。偶有胃肠道反应。罗氟司特(roflumilast)是PDE4抑制剂，可减少炎症介质如组胺，LT和5-羟色胺(5-HT)的释放而发挥作用。300－500ug/d，口服，可用于哮喘、慢性荨麻疹、血管性水肿等。正在进行临床实验的PDE4抑制剂有多种，例如RP-7430(piclamilast)、SB207499、LAS31025、登布茶硷(denbufylline)等，目前统归入非甾体抗炎药物，主要试用于哮喘，类风湿性关节炎等，皮肤科应用尚少。二、子囊霉素(ascomycosis)或大环内酰胺类此类药物是从子囊菌(ascomyceticus)培养基中获得的，由于菌种不同，故分别分离出环孢素A（CsA）、他克莫司(FK-506)、匹美克莫司、西罗莫司(RAPA)、胍立莫司、SDZ281-240、ABT-281和L-732531等产品。此类药物的共同点是通过与其细胞浆中的受体——亲免素家族（immunophilinesfamily）中的某一种结合，选择性抑制T细胞的活化而发挥效应。由于它们作用的最终靶位点是“活化T细胞核因子”（NF-AT），故又称为NF-AT抑制剂。1.环孢素(山地明，cyclosporin,CsA)(1)作用机制：CsA是从真菌tolypocladiuminflatum培养液中分离出来的环多肽混合物，主要作用于Th1细胞，当CsA进入Th1细胞后，先与其受体即亲环素(cyclophilin)结合形成复合物，该复合物抑制细胞浆中神经钙调磷酸酶（CaN）的活化，进而使得原来在细胞核内的去磷酸化NF-AT重新磷酸化，并由核内转移到细胞浆中，如此NF-AT便不能与核内某些蛋白形成转录复合物，也就不能与其靶基因调控元件结合以调控靶基因的表达，故而细胞因子如IL-2、IFN-γ等的转录过程受到抑制，T细胞的增殖、分化也受到抑制。(2)适应症：①银屑病：用于传统疗法无效的顽固性斑块状银屑病，也包括红皮症型、脓疱型和关节型银屑病。一般剂量为3－5mg/（kg·d）,6-12周为一个疗程，约2－3个疗程。②AD:3－5mg/（kg·d），儿童酌减。疗程为6-8周。③天疱疮和类天疱疮：有人报告，小剂量泼尼松（30－40mg/d）加CsA3－5mg/（kg·d）而控制了天疱疮病情，但也有报告此疗法无效者。类天疱疮的用法同天疱疮。对大疱病的疗效似乎还难以作出明确结论，尤其单用CsA，多认为无效.。④SLE肾病：由于CsA本身有肾毒性，故多不主张应用，但瑞典等西欧国家的一些学者，主张对CTX和激素冲击治疗无效者，可用小剂量CsA加小剂量激素和小剂量CTX三联疗法可以奏效，但应密切观察血液尿肌苷和BUN。⑤其它：可试用于白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、毛发红糠疹和顽固性痒疹等。由于CsA分子量较大(1202kd)，不易透入皮肤，故多不主张外用。有人用其制成微乳剂外用，取得一定疗效。(3)不良反应：肾脏毒性和诱发高血压是主要的不良反应，而且与剂量相关。诱发肿瘤的报告极少，有人报告，应用CsA内服治疗一例儿童AD诱发了CD30+T细胞淋巴瘤，停药后肿瘤消退。2.他克莫司(tacrolimus,FK-506,他克罗姆，prograf)(1)作用机制：该药是从放线菌streptomycestsukubaensis培养液中提取的，动物实验表明，其抑制T细胞活性的能力比CsA大10－100倍。其作用机制与CsA相似，但在细胞浆中的受体是FK结合蛋白(FKBP)，所形成的复合物通过抑制细胞浆中的CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，从而抑制细胞因子IL-2、3、4、8及IFN-γ的转录，并抑制IL-2受体和IL-7受体的表达。.可抑制B细胞产生抗体，抑制B细胞活化及T细胞和KC细胞的增殖。.FK-506还可抑制肥大细胞释放组胺、前列腺素D2(PGD2)等炎症介质。由于分子量较小（822KD），可供局部应用。(2)适应症：①AD：0.3%软膏或霜剂治疗AD，1－2次/d，外用，8天后94％成人和100％儿童均获显著疗效，但无外用激素的不良反应。.②银屑病：0.3％软膏外用，其疗效与0.05%丙酸氯倍他索霜剂相同。多不主张系统应用。有人报告对顽固性银屑病，3－5mg/(kg·d)，口服，8－12周为一疗程，经2个疗程治疗PASI值明显下降，对四肢和头皮疗效欠佳。.③糖皮质激素皮炎：治疗棘手，Goidman外用0.075%FK-506软膏，2次/d，一周后明显好转，4周后痊愈。④其它：接触性皮炎、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、盘状红斑狼疮，湿疹等，多为局部应用。有人报告局部或系统应用对白塞病有较好疗效。(3)不良反应：较CsA少而轻。系统应用可有轻度肾毒性及高血压发生，局部应用很少发生不良反应，偶有暂时性轻度局部刺激。3.匹美克莫司(pimecrolimus,PMCM,ASM981,SDZASM981,elide,爱立得)(1)作用机制：主要作用于T细胞，作用机制与CsA相似，但它在细胞浆内的受体是亲免素（immunophilin）及FK结合蛋白-12(FKBP-12)，与之结合后形成两种复合物，即亲免素－匹美克莫司复合物和FKBP-12－匹美克莫司复合物，该两种复合物通过抑制CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，使多种细胞因子的转录过程受阻。它.对抗原的初次致敏阶段无作用，但可抑制相同抗原再次暴露引起的变态反应。对KC细胞的直接作用很小，也不抑制成纤维细胞，可抑制中性粒细胞释放IL-8，并抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质。其分子量为810kd，对皮损组织有较好的渗透性，故皮肤科主要以外用为多。(2)适应症：①银屑病：1％软膏与0.05%氯倍他索霜对斑块状银屑病的疗效相等。双盲安慰剂对照试验结果显示，匹美克莫司30mg，2次/d，4周后治疗组PASI值下降75％，显著高于安慰剂组，未见系统性不良反应和试验室异常。它可通过抑制Th1释放细胞因子而间接抑制KC增生。②AD：1％匹美克莫司软膏外用，2次/d，有显著疗效，且无副作用。其1％霜剂与基质作对照，3周后，前者AD严重指数下降71％，而基质组仅下降10.3％，差异非常显著，止痒效果尤佳。外用1％软膏治疗AD，经6－12月随访观察，愈后无复发者占61.3％，认为可以替代或减少糖皮质激素制剂。.③接触性皮炎：0.4％匹美克莫司软膏与0.05％丙酸氯倍他索的疗效相当，且无副作用。④其它：湿疹，皮肤变应性血管炎，天疱疮，类天疱疮，红斑狼疮等。(3)不良反应：局部应用可有轻度皮损处灼痛，多发生于治疗的第6周，但能耐受，无皮损萎缩及毛细血管扩张的副作用，也无证据表明鼻咽炎，头痛，上呼吸感染与应用本药有关。4.西罗莫司(sirolimus,雷帕霉素，rapamycin,RAPA)(1)作用机制：RAPA是从链霉菌streptomyceshygroscopicus培养液中提取的大环内酯类抗生素，与FK-506的结构相似，其作用机制也相似，但它进入T细胞后，与其受体FKBP-12结合形成RAPA-FKBP-12复合物，该复合物再与一种多功能激酶mTOR结合形成复合物，使mTOR活性受到抑制，再通过抑制不同的细胞因子受体，阻断信号传导，阻断T细胞周期由G1期向S期转变，同时还使B细胞停止在G0期，从而发挥免疫抑制作用。它对T细胞的免疫抑制作用优于CsA和FK-506，对LAK细胞，NK细胞，内皮细胞及成纤维细胞也有抑制作用。(2)适应症：有人外用0.2－0.5％溶液治疗过敏性结膜炎有良效，其0.2－0.5％霜剂封包可治疗AD，银屑病等。其分子量为991kd，在适宜的基质中可供外用。RAPA与CsA及FK-506有协同作用，内服RAPA3mg/(m2·d)加CsA1.25mg/(kg·d)治疗斑块状银屑病，其疗效与5mg/(kg·d)CsA相同，但副作用明显小于后者。很少引起肾毒性和高血压。6－10mg/d内服可试用于红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮等自身免疫病，维持量为2mg/d。(3)不良反应：局部应用尚未见明显副作用报道，内服可有消化道反应，久用有可能出现间质性肺炎，高血脂，高血压，但报道不多。5.胍立莫司（gusperimus,吉斯利姆，deoxyspergualin，DSG）(1)作用机制：通过与T细胞浆内受体结合，抑制T细胞增殖，并抑制其分化为细胞毒性T细胞；减少CD4和CD8T细胞表达IL-2受体，还可通过干扰核转录因子NFκB抑制B细胞成熟。(2)适应症：皮肤科静脉用药主要治疗SLE、天疱疮、白塞病等自身免疫性皮肤病，成人静脉滴注3－5mg/(kg·d)，一般连续用药不超过7－10天。(3)不良反应：可有骨髓抑制作用，故应定期查血常规，也可有胃肠道反应，头痛等。6.SDZ281-240其作用机制与他克莫司相似，0.1％霜剂治疗斑块性银屑病，其疗效可与0.05％氯倍他索媲美，但无后者的不良反应。三、嘧啶和嘌呤拮抗剂1.来氟米特(leflunomide,LM,ARAVA,SUIOI,HWA486,爱若华)(1)作用机制：是人工合成的异噁唑衍生物，为新型嘧啶合成拮抗剂。来氟米特（LM）在体内迅速代谢为具有活性的A771726而发挥作用，后者通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）而阻断嘧啶的从头合成过程，从而抑制T细胞嘧啶核苷酸的合成，终至DNA和RNA合成受阻，抑制了T细胞的增殖。它对B细胞增殖也有抑制作用，故可减少抗体的产生。它通过抑制NF-κB的活化和基因表达而抑制若干细胞因子、黏附分子和趋化因子基因的表达，从而阻断了这些炎症因子的转录过程。通过抑制环氧化酶－2（COX-2）而抑制前列腺素（PG）的合成；抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组