高血压肾病

概述高血压肾病已成为西方国家终末期肾脏疾病(ESRD)的第二大原因。1997年美国肾病资料库(USRDS)报告，由高血压导致的ESRD例数持续增长，已占ESRD人群28.5%；欧洲的发病率从20年前至今的7%升至13%亚洲人群中，在日本高血压导致ESRD占6%1999年度我国透析移植登记报告指出，慢性肾衰竭透析患者原发病中，高血压肾病已上升至第3位，而在老年人中，则高居慢性肾功能不全发病原因之首位。南京军区南京总医院肾脏病研究所对13519例肾活检病例分析发现：良性/恶性高血压肾硬化占0.46%，随着疾病谱的变化，高血压肾硬化发生率逐渐上升。概述原发性高血压肾硬化根据高血压和肾小动脉病理特征的不同分为良性肾硬化和恶性肾硬化。临床上所见绝大多数为良性肾硬化，患者脏器受累的急性症状并不常见，但与心血管疾病关系密切，尤其是蛋白尿、微量白蛋白尿与死亡率相关。概述肾脏即是血压调节的重要器官，又是高血压损害的靶器官之一。研究高血压肾损害的治疗方法，对延缓和保护患者的肾脏功能有重要的临床意义。中医药在高血压肾损害的防治方面有着很大的优势和发展空间概述发病机理—血流动力学因素在原发性高血压的早期阶段，由于肾血流增加，肾血管对血管收缩因子的反应增强，肾血管收缩，阻力增加，使肾血流下降，但是滤过分数增加，以暂时保持肾小球滤过率(GFR)在正常范围。当血压持续增高时，肾血流不断下降，GFR亦平行下降，同时伴有利钠功能下降。入球小动脉和小叶间动脉节段性透明变性将直接导致血管自我调节能力下降，使某些肾单位处于高压力、高灌注的状态。肾内动脉在长期高血压状态作用下出现结构和功能的变化，如平滑肌细胞增生、内膜增厚、管壁/管腔比值增加。当血管壁肥厚、管腔狭窄到一定程度，导致某些肾单位的缺血性病变和GFR的进行性下降。发病机理—血流动力学因素(1)性别与种族：男性比女性更易于发生高血压性小动脉病变。多项研究表明高血压肾硬化与种族相关，在美国，原发性高血压伴肾功能损害者，黑人为白人的5～6倍。发病机理—非血流动力学因素在相同血压条件下，黑人的肾脏更易受损，可能与黑人肾脏对水盐的调节比较敏感有关；低出生体重在黑人中较白人常见，低出生体重儿的肾小球数目减少，目前认为肾小球数目缺乏与高血压的发生和发展有关。发病机理—非血流动力学因素(2)基因异常:血管紧张素转换酶抑制基因(ACEI/D)的多态性与原发性高血压肾硬化明显相关。血管紧张素II1型受体(AT1R)基因型对高血压患者肾脏功能有显著性影响，AC基因型或C等位基因可能导致肾功能恶化。发病机理—非血流动力学因素(3)锂2钠反转运异常：原发性高血压患者锂2钠反转运增加，导致GFR和滤过分数增加，近端肾小管钠重吸收增加，血浆肾素活性增高，以及微量蛋白尿增加。发病机理—非血流动力学因素代谢异常:如胰岛素抵抗、高尿酸血症、高脂血症等因素，均可促进高血压患者血管病变的发展。发病机理—非血流动力学因素发病机理—良性肾硬化机制的新认识动脉硬化：随年龄增长，脉压差增大，血流呈脉冲式地流向动脉分支，这种方式持续存在将导致肾动脉出现一系列形态学改变，表现为弹力纤维逐渐减少，肾实质中的肌性动脉出现内膜增厚，中膜变薄。增厚内膜的成分包括胶原、弹力纤维、由中膜迁移而来的肌纤维母细胞。肌纤维母细胞与管腔长轴平行(与中膜肌细胞垂直)，它们收缩不影响管腔直径，但使管壁变硬。即使非老年患者，在脉压差增大的情况下，弓形动脉、小叶间动脉、入球小动脉同样会出现高血压的动脉改变。发病机理—良性肾硬化机制的新认识肾肌性动脉内膜厚度的增加黑人较白人更多见，并且与高血压相关；同种族、同年龄、相同内膜厚度，女性较男性血压低(515mmHg)，但50岁后女性的高血压发生率较高所以若在青年女性观察到肾肌性动脉内膜增厚提示高血压已有相对较长的病史发病机理—良性肾硬化机制的新认识若出现微量白蛋白尿，强烈提示增大的脉压差已影响到肾小球功能，如不加以控制，势必加速肾小球硬化的进展发病机理—良性肾硬化机制的新认识入球小动脉透明变性和肾小球损伤入球小动脉硬化，或者称为透明变性，曾认为是高血压肾硬化的标志，Tracy等发现，小动脉透明变性与血压增高不一致。目前认为随年龄增长也会出现这种病变，并非完全与血压相关。透明变性本质上是平滑肌细胞缺失、萎缩的部位透明样物质沉积，这是管腔张力和内皮细胞通透性增加、血浆蛋白渗出所致发病机理—良性肾硬化机制的新认识也可能是血管平滑肌细胞和中层胶原的坏死降解产物释放所致；亦或是平滑肌细胞和内皮细胞合成的基质增加，并产生大量抑制ECM降解的酶如纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)。小动脉“硬化”实际上是小动脉“软化”，因为透明变性的小动脉容易出现扩张。发病机理—良性肾硬化机制的新认识Hill等研究关于入球动脉透明变性有两点重要发现，与传统良性肾硬化发病机制不同。首先，透明变性主要发生于扩张而非收缩(如平滑肌萎缩)的小动脉，其管腔较无透明变性的动脉大；其次，动脉所供应的肾小球并不缺血、皱缩，而表现为肥大伴毛细血管袢扩张，常伴局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。而供应缺血皱缩肾小球的动脉管腔较小且无透明变性。发病机理—良性肾硬化机制的新认识高血压肾硬化的肾小球损伤有三种类型：结构基本正常；肾小球缺血性改变，毛细血管袢皱缩或塌陷，包曼囊腔充填胶原性物质，最终导致肾小球废弃发病机理—良性肾硬化机制的新认识肾小球肥大伴毛细血管袢扩张，袢与囊壁粘连，形成节段硬化及瘢痕等FSGS样病变，有时伴透明变性。当肾小球硬化时，表现为肾小球固缩，伴袢与囊壁粘连，包曼囊腔缩小或消失。发病机理—良性肾硬化机制的新认识在正常血压的个体中，缺血肾小球的动脉中有75%正常，并无透明变性。相反，供应肥大/FSGS肾小球的动脉中有90%伴明显透明变性。当80%的入球动脉出现透明变性时，上述差别则变得不明显。动脉扩张所造成的肾小球肥大及袢扩张可能与肾小球的自我调节机制缺失有关。发病机理—良性肾硬化机制的新认识肾血流量自我调节能力缺失是高血压肾硬化的原因之一，正常情况下自我调节能保护肾脏在高血压情况下免于受损，但是若血压增高超过一定的阈值，出现恶性高血压时，将导致肾硬化。若自我调节出现障碍，则阈值降低，硬化肾小球数目的增加与血压增高呈线性关系。在人和动物模型中均被发现肾血流量的自我调节缺失。发病机理—良性肾硬化机制的新认识多种肾脏疾病的动物模型证实肾血流量自我调节改变，几乎全部与高血压相关。肾切除模型(5/6肾切除)研究最为广泛。此外在链唑霉素(STZ)诱导的糖尿病和去氧皮质酮诱导的高血压中也存在肾血流量自我调节的缺失。自发性高血压大鼠肾血流量的自我调节曲线右移，即要在更高的血压下自我调节才开始发挥作用。发病机理—良性肾硬化机制的新认识Christensen的研究小组通过用血管扩张剂可乐定快速降压，测定GFR的下降幅度来判断肾小球的自我调节能力，发现糖尿病伴蛋白尿的患者肾小球的自我调节能力缺失。随后他们证实这一现象也存在于其它原因所致的蛋白尿患者中。Kotch2en等证实自我调节能力缺失只存在于黑人而非白人高血压患者中。Almeida等发现这一现象只出现于重度而非中度高血压患者中。发病机理—良性肾硬化机制的新认识Hill等的研究进一步证实了肾血流量自我调节缺失。他们发现正常肾小球，其肾小球袢面积与其入球动脉直径无明显相关性；而肥大和FSGS样病变的肾小球，这种相关性非常明确，提示这些肾小球自我调节能力缺失。发病机理—良性肾硬化机制的新认识自我调节能力缺失是否决定了绝大多数或全部高血压肾硬化的进展Hill等研究表明，进展期高血压未完全硬化废弃的肾小球中，75%表现为肾小球肥大/FSGS样病变，11.2%为缺血性改变。研究硬化/废弃球的来源发现，58.8%源于肾小球肥大进展而来，41.2%因缺血损伤所致。发病机理—良性肾硬化机制的新认识自我调节能力缺失主要表现为入球小动脉扩张，在早期阶段肾小球出现高，若用药物(如硝苯地平)干预后，大鼠的残余肾功能急剧减退,FSGS样病变进一步恶化。发病机理—良性肾硬化机制的新认识肾小管间质缺氧大量研究表明肾功能减退与肾小管间质损害的相关性较肾小球损伤密切。Bohle等首先阐述肾小管萎缩和间质纤维化与管周毛细血管减少相关，缺氧在其中起重要作用。1998年Fine等提出慢性缺氧假说,证实肾小管间质的慢性缺氧性损伤是肾损伤的最终共同途径发病机理—良性肾硬化机制的新认识目前普遍认为肾实质疾病进展的三种主要机制如下：(1)管周毛细血管损伤和血流量下降，造成缺氧性细胞损伤；(2)大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤，继而出现间质损伤；(3)Kriz提出在FSGS样病变的小球中，在袢与囊壁粘连处，囊腔内原尿漏至球周和管周间质中发病机理—良性肾硬化机制的新认识因此促发高血压肾硬化的始发机制是缺氧性损伤，随着疾病的进展，出现蛋白尿和肾功能进展至终末期时，后两种机制也参与其中。发病机理—良性肾硬化机制的新认识在缺氧情况下，肾小管上皮细胞可转分化为肌纤维母细胞，纤维母细胞产生纤维基质，使残存的管周毛细血管与肾小管间的距离加大，使肾小管上皮细胞获得的营养减少，细胞发生凋亡。缺氧同时通过缺氧性诱导因子，如募集巨噬细胞到损伤部位等加重这一进展。发病机理—良性肾硬化机制的新认识肾间质炎性浸润：人们普遍认为高血压肾硬化出现间质炎性细胞浸润是对小管萎缩的一种反应。然而在血管紧张素II依赖的高血压模型中，单核细胞化学趋化因子1（MCP2）和骨桥蛋白表达上调，随后出现巨噬细胞浸润。发病机理—良性肾硬化机制的新认识利用血管紧张素II受体拮抗剂后，可减少蛋白尿和减轻肾损伤，说明血管紧张素II在疾病进展中具有重要作用。此外高血压肾硬化患者经血管紧张素阻断剂治疗后，病理显示肾小球中巨噬细胞和MCP-1水平降低，在一定程度上也证实了其意义。发病机理—良性肾硬化机制的新认识转化生长因子β(TGF2β)TGF-β是促进肾实质性疾病进展的一类主要细胞因子，因此在高血压肾硬化进展中起着至关重要的作用。TGF-β能刺激上皮细胞向间充质细胞转分化，使上皮细胞死亡，ECM合成增加。发病机理—良性肾硬化机制的新认识随着单核/巨噬细胞的聚集，血管紧张素II刺激TGF-β表达，而血管紧张素抑制剂减轻其表达，这一现象在L2NAME恶性高血压肾硬化SH大鼠模型中得到证实发病机理—良性肾硬化机制的新认识总结：高血压相关的动脉硬化使入球小动脉压力增加，出现透明变性，平滑肌萎缩，管腔扩张，失去自我调节能力，使肾小球高滤过和肥大，导致微量白蛋白尿和显性蛋白尿。发病机理缺血性肾小球废弃亦是主要原因，肾小球缺血在早期即使球后血管缺血，肾小管间质缺氧，小管萎缩，ECM增多，间质单核/巨噬细胞浸润。发病机理肥大肾小球发展较慢，直至发展为FSGS样改变时才出现肾小管萎缩和间质缺血、炎性浸润。性别和种族、基因异常、代谢异常等因素均参与了高血压肾硬化的发生和发展。发病机理中医病因病机高血压肾病，在祖国医学文献多归于“眩晕”、头痛”“心悸”“腰痛”、“水肿”、“关格”、“溺毒”、“癃闭”、“虚劳”等范畴。对于其病因病机多数医家认为：血压肾损害主要病理基础是肝肾阴虚，肾虚血瘀是其主要机制，而脾气亏虚则是高血压肾损害的发展因素。如祝谌予认为：本病致病因素复杂，尤其以忧思、恼怒七情等关系密切，同是脏腑虚损、饮食劳倦及人体禀赋等诸多因素，引起人体阴阳失调，气血紊乱而发生本病。中医病因病机强调其本以肝肾阴虚为主，肾阴亏损，水不涵木或肝阴不足，肝阳偏亢，在标以肝阳上亢，升动无制，肝风内动，上扰清空而为眩晕。由于阴阳互根，病变后期则阴虚日久阴损及阳，而发展为阴阳两虚，脏器受损之晚期高血压。中医病因病机邓铁涛指出：肝肾为全身阴阳气血调节中心，长期肝肾失调必导致全身阴阳气血调节紊乱，痰浊、瘀血、内风由此而生，于是发生本病的各种严重并发症。中医病因病机时振生认为：病因——与