如何进行GMP文件编写工作

如何进行GMP文件编写工作一，制药企业质量体系文件格式对于制药企业而言，构筑科学有效的质量体系文件，不仅是现行GMP标准的要求，同时也是药品质量管理实践的客观需求。药品GMP标准的目的并不是要强行统一制药企业的质量体系，因为质量体系会受到各种因素(如企业特性、产品结构以及人力资源组成等)的影响,从而呈现出不同的特色。但是，药品的独特质量要求却赋予了质量体系文件科学化及规范化的使命，从而导致了制药企业质量体系文件标准化的产生和发展。1.1质量手册1质量体系文件的结构及组成文件是质量体系的基本要素，它涉及GMP标准的各个方面。现行GMP标准对文件的基本要求是，明确所有物料的质量标准、生产工艺和检验方法，保证所有有关人员都能够确切了解何时、何地及如何完成各自的职责，从而确保药品质量评价人员能够凭笈有效的文件系统，获得判定一批药品质量是否合格所必需的全部信息，或者文件能够为其提供审查线索，以便对怀疑存有质量缺陷产品的生产全过程进行调查，保证上市药品符合既定质量标准。从上述要求以及质量管理的成功实践经验来看，典型的制药企业质量体系文件一般可分为三个层次，即质量手册、管理性文件以及包括作业规程和基准记录在内的其它质量文件，而整个文件又以各种记录和报告为依托，从而确保质量信息的有效传递和管理：图1制药企业质量体系文件结构组成质量手册阐述企业的质量方针、目标及质量体系。它是质量体系存在的依据，其内容包括：*企业概况；*企业的质量方针和目标；*企业的组织机构；*对各个质量体系要素管理原则的描述(根据GMP标准以及各系统自身的质量管理要求而定)。1.2工艺规程工艺规程是指阐述生产一定量某一药品所需原料和包装材料的质量标准、处方、生产和控制方法以及注意事项的一份或一套文件［2］。作为技术标准，工艺规程既是药品生产的蓝图，也是制订其它质量管理文件的重要依据，它应涵盖有关各项质量标准及工艺控制参数。不同的产品一般应分别制订各自的工艺规程，但同种产品不同包装规格的工艺规程不一定单列1.3管理规程管理规程是指针对逻辑上相对独立的某项质量活动而制订的某一书面程序。称为SMP。它是质量手册的支持性文件。实际上，企业为进行质量管理而编制的各种管理标准或规章制度都属于管理规程的范畴。管理规程至少应覆盖GMP标准中的所有要素，包括人员、厂房、设备、卫生、物料、文件、验证、生产管理、质量控制、自检、投诉处理等。但有些要素覆盖面很广，如物料管理，它涉及供应商的质量审计、物料的代号管理、批号管理等多项内容；此种情况下，可针对一项独立的质量活动编写一份管理规程，以免文件冗长且中心不够突出。每一份管理规程的具体内容及其详细程度要根据企业的实际情况、质量活动的复杂程度以及人员的素质而定，不能一概而论。1.4操作规程操作规程是指用以指示作业的书面规程，即为制药行业内常常提及的SOP。SOP具有通用性的特征，如同类设备的操作和维护，环境监测等［3］。有些SOP可用作基准批生产记录和批生产记录的补充，批生产记录中的一些内容较长且具有通用性的部分(如压片作业中的片子外观检查等)都可以用相应SOP的代号来表示。每一项独立的生产作业应分别制订相应的标准操作规程(SOP)以规范作业活动。SOP是一线员工最重要的岗位培训教材。1.5批生产记录(SOR)理论上，质量记录不同于质量文件。质量文件是规范和控制质量活动的依据，它往往随着实际情况的变化而需要进行修订；而质量记录是执行质量文件的结果，是对当时客观事实的描述，相关的活动完成后，原始记录成为历史档案，不能修改。从这个基本区别出发，我们可以认为，任何为记录实际情况而设计的基准质量记录实际上都是严格意义上的质量文件。由此看来，基准批生产记录属于质量文件的范畴，而在生产过程中记录实际情况所形成的批生产记录则是真正意义上的记录，这是它们的区别所在。提倡基准批生产记录使用指令与空白记录一一对应的形式，以反映药品生产全过程，指令部分阐述何时、何地及如何完成何种操作，这样可避免操作与指令的脱节，确保文件的可追溯性。实际当中，我们应将批生产记录作为一种广义上的质量文件进行管理，现行GMP标准的相关规定正体现了这一实际需要。2文件的制订及修订编制质量文件是具有动态的高增值的活动。实际上，这就是GMP标准与本企业的产品特点、控制要求及药品质量管理实践融为一体的过程，同时也是对质量体系的运行经验加以系统提炼的“扬弃”过程。从质量管理实践的角度来看，质量体系文件没有也不必要使用完全相同的格式和模式，但有效质量管理的客观事实却要求质量体系文件应符合一些基本原则。2.1系统性文件要从质量体系的总体出发，涵盖所有GMP要素以及所有质量活动，作出科学合理的规定，反映质量体系本身所具有的系统性。2.2动态性不断变化的环境条件使得质量管理成为一个持续改进的动态过程，而这一过程必须借助于质量文件的制订、修订和实施方能予以实现。因此，依据验证和日常监控的结果制订或修订质量文件适应外界条件的不断变化则成为制药企业的必然选择。2.3适用性世界上不存在适合所有条件以及所有企业的质量体系文件。因此，任何企业不必生搬硬套GMP条文或者全盘照搬其它企业的质量体系文件，而应当从本身的实际出发，遵循有效管理的原则，制订切实可行的质量文件。2.4可追溯性GMP对质量文件的可追溯性提出了明确的要求。实际上，对质量偏差的调查以及采取的必要措施(例如产品撤回)等必须依赖于文件的“可追溯系统”。可通过三连环式的管理方法实现批记录的可追溯性，其中3个环节分别为：原料记录卡(1)、批配料单(2)和成品记录卡(3)［6］。图2可追溯性示意图出现质量投诉时，可以通过查表(3)，(2)，(1)一直追溯到供应商；而发现原料出现质量问题时，又通过(1)，(2)，(3)追查到每一个经销商。一、文件目录的分类1、分类依据制药企业文件目录的编排形式，GMP没有明确规定，也没有强求文件目录的格式。GMP强调的是GMP文件的适用性和科学性。文件总目录的编制是纲，纲举才能目张。其适用性是为质量体系要素和GMP所要求，其科学性是按一定的规律，如编码规则等进行的。但是在GMP文件总目录的划分上要注意以下几点问题：其一，在GMP认证检查时，是按GMP各章节的内容来划分检查项目的。其二，检查人员在检查过程的分工负责上，也是按GMP各章节的内容来划分的。其三，GMP认证申报材料中要求企业提供的文件目录也是按GMP规范的章节来划分的。因此，建议企业从开始划分目录时就按GMP规范的章节来划分的。2、基本分类与说明为更好适应实际的生产与质量管理，可在按GMP章节划分基础上将12类的每一类再划分成：管理规程（SMP）、操作规程（SOP）、记录凭证、质量标准等不同类型的文件。新GMP一共是十四章312条，无论企业对GMP文件目录如何分类，但都要涉及所有内容，同时还要适用于本企业的生产与质量管理。见下表类别基本分类基本分类内容一、机构与人员管理规程应包括：1.人员的管理2.人员培训3.人员健康4.岗位职责等内容。记录应包括：1.人员管理2.人员培训3.人员健康等方面。二、厂房与设施管理规程应包括：1.厂房2.动力设施（水、电、汽、冷）3.动物房等内容。操作规程应包括：1.锅炉供汽系统2.电力设施3.空调净化系统及相关设备4.工艺用水系统及相关设备5.厂房设施等内容。每个系统、设备应包括操作、维护保养、清洁等内容。记录应包括：1.厂房管理2.空调净化系统3.工艺用水系统等方面。三、设备管理规程应包括：1.设备的管理2.设备购买、验收、安装、调试3.设备使用4.设备处理5.压力容器6.计量7.状态标识等内容。操作规程应包括：每个设备的1.操作2.维护保养3.清洁等内容。记录应包括：1.设备管理2.设备操作3.维护保养4.清洁等方面。四、物料管理规程应包括：1.编码2.物料（中药材、西药原辅料、包装材料、标签、说明书、毒品、细贵药材、易燃易爆危险品）的购入、验收、储存、发放、退库3.成品的入库、储存、发放4.仓库（仓库的分类、仓库内区域的划分、色标、仓库内环境的要求、特殊库的管理）等内容。记录应包括：1.物料2.库房等方面。五、卫生管理规程应包括：1.卫生工作2.厂区环境3.一般区（环境、人员、工艺）4.洁净区（环境、人员、工艺）5.特殊情况清洁7.工作服8.消毒剂等内容。操作规程应包括：1.一般区清洁2.洁净区清洁3.洁净区地漏清洁4.洁净区人员进入5.洁净区物料进入6.手部洗消7.工作服洗消8.洁净容器清洁9.洁净区辅助用品等内容。记录应包括：1.清洁2.工衣3.消毒剂等方面。六、验证管理规程应包括1.验证的管理等内容。验证文件应包括：1.设备性能的验证（①HAVC系统的验证（空气灭菌效果）②工艺用水系统的验证③生产线主要设备的验证④灭菌系统验证⑤药液滤过及灌封系统验证）2.产品工艺的验证3.清洁的验证（①清洁剂清洁效果的验证②手部洗消效果的验证③工艺用水系统④生产线主要设备清洁验证）等内容。七、文件管理规程应包括：1.文件的管理2.文件的编码3.文件编写模式4.档案等内容。记录应包括：1.文件方面。八、生产管理规程应包括：1.生产全过程2.批号3.批记录4.车间物料5.工艺用水6.物料平衡7.清场8.状态标记9.滤芯10.模具11.中间站12.偏差处理13.洁净区空气消毒操作应包括：1.各工序操作工艺规程应包括：1.各认证产品工艺规程记录应包括：1.批记录2.中间站3.模具4.洁净区空气消毒等方面。九、质量控制和质量保证管理规程QA应包括：1.取样（原辅料、包装材料、工艺用水、中间产品、成品）2.审核（物料、批、标签说明书内容、主要物料供应商）3.成品放行4.质量事故报告5.三级质量分析会6.不合格品7.质量档案8.稳定性考察等内容。QC管理规程应包括：1.检验2.试剂（对照品、标准品、滴定液、试剂、试液、指示剂、贮备液、毒品、检定菌、培养基）3.区域（实验室、微生物检定室、动物室）等方面。监控规程应包括：1.生产监控点2.洁净级别3.卫生4.库房5.检验等方面。质量标准应包括：1.原辅料2.包装材料3.工艺用水4.中间产品5.成品各方面。操作规程应包括：1.全项检验操作（原辅料、包装材料、工艺用水、中间产品、成品）2.单相检验操作（理化、菌检、无菌）3.配制（滴定液、培养基）4.洁净区环境检测等方面。记录应包括：1.取样2.审核3.成品放行单4.检验5.试剂6.温湿度记录7.监控记录等方面。十、委托生产与委托检验管理规程，因包括：1，十一，产品发运与召回管理规程应包括：1.产品发运2.产品的召回等内容。记录应包括：1.产品发运，2.产品召回等方面。十一、投诉与不良反应管理规程应包括：1.用户投诉及用户投诉处理2.用户访问3.报告（不良反映、向药品监督管理局）等内容。记录应包括：1.用户投诉记录2.用户访问记录3.不良反映记录等方面。十二、自检管理规程应包括：自检。记录应包括：自检方面。3、基本文件目录原则上，制药企业的基本文件总目录按照文件的类别顺序编排。二、文件的编写要求1.GMP要求1.1药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等的各项制度和记录；物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等的制度和记录；不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；本规范和专业技术培训等制度和记录。1.2产品生产管理的主要文件有：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作程序；批生产记录。1.3产品质量管理文件主要有：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作程序；产品质量稳定性考察；批检验记录。1.4药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。1.5制定生产管理文件和质量管理文件的要求：文件的标题应能清楚说明文件的性质；各类文件应便于识别其文本、类别的系统编码和日期；文件使用的语言应确切、易懂；填写数据时应有足够的空格；文件制订、审查和批准的责任应明确，并有责