第三章-磺化反应

第三章磺化反应SulfonationReaction•定义：向有机物分子中引入磺酸基（-SO3H）或磺酰基（-SO3X,X=Cl,Br）的过程。•特点：芳香类化合物较容易引进磺酰基，可通过直接法和间接法引入。磺酸官能团具有强亲水性，当药物分子结构中引入磺酰基后，能增加其水溶性，从而有望改善药物在体内的分布和吸收，也可能会改变其用药方式。•分布：含有磺酸基的药物很普遍，如镇咳药地布酸钠和抗肿瘤药磺巯嘌呤钠。磺酸衍生物也是一类具有广泛生理活性的化合物，如磺胺类药物能抑制多种细菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌等）的生长和繁殖，常用于治疗由上述细菌所引起的疾病。Sulfamethoxazole(磺胺甲噁唑)光谱抗生素Sulfomercaprinesodium(磺巯嘌呤钠)抗肿瘤药Elinogrel(Ⅲ期临床)依利格雷抗血栓1)芳香烃磺化可形成芳香烃磺酸或芳磺酰氯，磺化反应按亲电取代历程进行。2)常见的磺化剂有三氧化硫、硫酸（或发烟硫酸）、氯磺酸、N-吡啶磺酸等。针对不同底物，可以选择不同的磺化剂。3)磺化可以分为直接法和间接法，磺化试剂与底物之间发生磺化属于直接法；而由硫酚、各种硫醚为原料在酸性溶剂中用氯气氧化转变为磺酸化合物，或者通过Sandermeyer反应将芳胺转变为芳胺磺酸，为间接法，这些方法在药物合成中均有范例。含磺酰基的药物第一节芳香烃的直接磺化反应一、三氧化硫为磺化剂三氧化硫（SO3）以α、β、γ三种形态存在，常用的工业产品是β和γ型的混合物，每一种形态的三氧化硫均以特定的方式聚集。SO3的结构式以硫为中心的等边三角形，S-O键的长度为0.14nm，具有π键的特征。S元素采取sp2杂化，在竖直方向的p轨道（即没参与杂化的p轨道）中有一对电子，在杂化轨道中有一对成对电子和2个成单电子，2个氧原子分别与其形成σ键，2个氧原子竖直方向上p轨道各有1个电子，另1个氧原子与杂化轨道的成对电子形成配位键，其竖直方向p轨道上有2个电子，这样在4个原子的竖直方向共有6个电子，可形成一个四中心六电子的大π键。硫氧双键具有强亲电性。三氧化硫磺化芳烃的反应机理如下：游离的SO3很活泼，可以迅速进攻芳香烃，随后的脱质子反应较慢，是反应速率决定步骤，磺酸基进入芳环的位置主要依赖于R的定位效应。SO3为磺化剂，反应不生成水，不产生废酸，磺化时间短，反应获得的产品品质高。通常有四种方法：1)气态SO3磺化法：具有反应快、“三废”少、不腐蚀设备、SO3用量接近理论量等优点。2)液态SO3磺化法：适宜于不活泼芳香化合物(如：硝基苯、对硝基甲苯和对硝基氯苯)的磺化。要求反应物与磺化产物在反应温度下为黏度较小的液体。该法具有收率高、无废酸、后处理简单的特点。3)SO3溶剂磺化法：分为无机溶剂法和有机溶剂法。无机溶剂法一般以硫酸作为溶剂，通过通入气态三氧化硫或滴加液态三氧化硫来完成磺化。有机溶剂常用的溶剂有石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷、硫酸二甲酯等。4)SO3络合物定位磺化法：反应比较温和、选择性高、副反应少、产品纯度高，但是成本也比较高。二、硫酸为磺化剂1)硫酸是常用的磺化剂，适用于大多数烷基苯的磺化。2)对于反应活性较低的芳烃，发烟硫酸是最常用的磺化剂。3)以硫酸（或发烟硫酸）为磺化试剂，其磺化机理与SO3不完全相同。如下所示，硫酸首先生成硫酸基正离子，然后和芳烃发生亲电取代反应而获得芳磺酸。（磺酸基正离子）4)以硫酸（或发烟硫酸）为磺化试剂，随着反应的进行，反应体系中水分不断增加。水的生成会使磺化反应速率不断减慢，直至反应停止。5)磺化反应是可逆反应，采用过量的硫酸（发烟硫酸），将生成的水从反应体系中转移出去，可促使平衡向正反应方向移动，以使其完全。6)在浓硫酸（92-99%）中，磺化反应速率与硫酸中所含水分浓度的平方成反比。7)底物的磺化π值小，容易磺化；π值大，难磺化。（“废酸”P51）π值与反应温度有关：低温下π值较高，高温下π值较低8)对于较难磺化的芳烃可采用三氟化硼、锰盐、汞盐、矾盐做催化剂。9)苯在室温下可用浓硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-90oC磺化则生成间苯二磺酸（90%产率），间苯二磺酸钠在汞盐的催化下，与发烟硫酸（15%）于275oC反应，则生成1,3,5-苯三磺酸（73%产率）。10)由于磺化反应是可逆反应，磺酸基位置随温度不同而改变。萘的磺化也有类似情况。小于80oC磺化，主要生成α-萘磺酸，这时由于动力学控制，一旦达到160oC的反应温度，主要生成β-萘磺酸，这时由热力学控制。芳胺与硫酸反应，首先生成铵盐，继而受热重排成对氨基苯磺酸。三、以氯磺酸为磺化剂1)氯磺酸为磺化剂，根据用量的不同，可制备芳磺酸或芳磺酰氯，但不时副产出二芳基砜。2)采用等量或稍过量的氯磺酸时，得到的产物是芳磺酸。3)以氯磺酸为磺化剂时，副产物是HCl，而不是水，这样使得反应变为不可逆。氯磺酸可单独使用，也可在四氯化碳等溶剂中使用。4)芳基磺酸与氯磺酸的反应是可逆的，所以氯磺酸需要过量加入。若单用氯磺酸不能使磺基全部转变为磺酰氯基时，可加入少量SOCl2。5)氯磺酸也是直接氯磺化试剂，活性比浓硫酸大，反应温度较低。氯磺化也是亲电反应，选择性也遵循芳环取代基定位效应及其规则。如磷酸酯酶（Ⅴ）抑制剂西地那非（slidenafil）中间体的合成，是以邻乙氧基苯甲酸为原料与3倍量的氯磺酸于25oC反应获得。6)若芳环上存在致钝基团，直接氯磺化的反应温度需要提高到100oC以上。当体系因位阻、取代基定位效应劣势等不能直接氯磺酰化时，可选择分两步完成，先引入磺酸基团，再转变为磺酰氯。7)氯磺酸磺化的优点：反应温度低，通过控制氯磺酸的量可以得到芳磺酸和芳磺酰氯。在有机溶剂中，苯胺采用氯磺酸磺化时，磺酸进入氨基邻位。四、吡啶-三氧化硫为磺化剂富电子芳香烃的磺化，前述磺化剂经常会引起严重的副反应，如氧化、聚合等。为了防止副反应，可采用吡啶-三氧化硫复合物为磺化剂完成相应的磺化，吡咯能在100oC与之反应，收率达90%。五、其他磺化剂磺化法1)亚硫酸盐、硫酰氯（SO2Cl2）和氨基磺酸（H2NSO3H）等在适当的条件下也可作为磺化剂用于合成芳香化合物的磺化物。2)亚硫酸盐用于以亲核取代为主的一系列磺化反应，如芳环上的卤素或硝基置换成磺基。五、其他磺化剂磺化法3)亚硫酸钠磺化法也可用于苯系多硝基物的精制。例如，在二硝基苯的三种异构体中，邻、对二硝基苯易与亚硫酸钠发生亲核置换反应，生成水溶性的邻或对硝基苯磺酸，间二硝基苯保持不变，借此精制提纯间二硝基苯。第二节磺化反应的主要影响因素一、芳烃结构的影响1)芳烃磺化活泼顺序为：萘甲苯苯蒽醌。当连有-NO2、-SO3H、-COOH等取代基的苯环发生磺化反应时，磺酸基通常进入间位，当连有-Cl、-CH3、-OH、-NH2时，磺酸基进入其对位。萘磺化时有α、β两种异构体，磺酸基引入的位置，取决于反应的温度。低温有助于进入α位，高温时有利于进入β位。蒽和菲极易磺化，甚至在低温下与温和的磺化剂反应，就能实现其磺化。2)含吸电子基团的芳香化合物，由于吸电子基使芳环电子云密度降低，导致其亲电性能下降而不易发生磺化。如硝基苯的磺化反应，采用SO3为磺化剂才能完成磺化，与苯相比，活性明显降低。3)对缺电子芳烃，为了保证磺化反应的顺利进行，选择强磺化剂是解决问题的途径之一，过渡金属盐是保证反应的另一重要方式。如吡啶的磺化反应，浓硫酸发烟硫酸为磺化试剂，很难进行磺化，即使在320oC长时间加热，也仅获得少量3-吡啶磺酸。但在催化量硫酸汞的存在下，反应在220oC进行便可顺利进行。二、磺化剂的影响1)磺化剂种类对磺化反应有较大的影响，磺化剂中SO3的浓度与π值的差值越大，表明该磺化剂能力越强。常见的磺化剂磺化能力的顺序为：三氧化硫氯磺酸发烟硫酸浓硫酸稀硫酸2)磺化剂的选择原则：①尽可能使反应体系控制在接近π值的范围内，以免抑制多磺化副反应的发生；②磺化剂不应过量较多，这既可以减少产品的损失，又可以减少生成“三废”。三、反应温度和时间鉴于磺化反应的可逆性，温度对反应比较重要。对较易磺化的过程，低温磺化更有利于正反应，属于动力学控制。磺酸基主要进入电子云密度较高、活化能力较低的位置。而高温磺化是热力学控制，磺酸基可以通过水解-再磺化或异构化等过程而转移到空间障碍较小或不易水解的位置。甲苯的磺化，其磺化产物的分布及其磺酸异构化历程如下：四、其他影响因素蒽醌的磺化，在汞盐存在时主要生成α-蒽醌磺酸，无汞盐存在时，主要生成β-蒽醌磺酸。应该指出，只有使用发烟硫酸时，汞盐才有定位作用，用浓硫酸则物定位作用；钯、铊、铑等稀有金属在蒽醌的磺化中对α-位具有更好的定位作用。萘在高温磺化时加入10%左右的硫酸钠或S-苄基硫脲，可使β-萘磺酸的含量提高到95%以上。第三节芳烃的间接磺化反应间接磺化法是指将其他含硫官能团通过相应反应转化为磺酸基的方法。硫酚及相关衍生物，如硫醚、二硫化物，在氧化性氯化试剂存在下，均能够较容易地转变成磺酰氯。因此，巯基有机化合物及其衍生物也是合成芳磺酰氯的一类重要前体。一、芳香族硫化物的氯氧化反应1)对称的芳基联二硫化合物通过氯氧化反应来合成芳磺酰氯。如降压药二氮嗪（diazoxide）的中间体邻硝基苯磺酰氯的制备可以采用2,2'-双硝基苯基联二硫醚为原料，通过氯氧化反应来合成。2)分子结构中存在的其他官能团如硝基、甲氧基及酯基不受氧化反应条件影响，因此本方法可用来合成复杂架构的芳磺酰氯。3)硫醚也可以通过氧化反应来制备相应的芳磺酰氯。将底物硫醚悬浮于乙酸水溶液中，导入氯气，发生氧化反应得到相应的芳磺酰氯。4)硫酚是第三种可用于氯氧化反应合成芳磺酸或衍生物的底物。据报道，对硝基硫酚在氯气存在下，通过氧化反应转变成对硝基苯磺酰氯。二、Sandermeyer磺酰化反应应用Sandermeyer反应，可将芳香重氮盐转化为芳磺酸。芳香族硫酸重氮盐在Cu和FeSO4催化下与SO2反应，便可得到芳磺酸。当以亚铜盐作为催化剂，在乙酸中与SO2反应，磺化产物是对应的芳磺酰氯。三、SO3与金属有机试剂的反应有机金属试剂与SO3在叔胺存在下反应，也可以得到芳磺酸。有机锂是较为典型的试剂。在实施反应的过程中，SO3-吡啶或SO3-三甲胺复合物比SO3更方便，反应更为温和，因此反应中大多数不直接使用SO3。由于有机金属试剂通常是由对应卤代烃转化而来，所以本反应为芳卤或烯卤转化为对应磺酸提供了一条重要的途径。反应通常以无水乙醚或四氢呋喃为溶剂，温度控制在-78oC到室温来实现的。