基于GastroPlus软件进行PK曲线的预测20170906

1何红梅基于GastroPlus软件进行PK曲线的预测-案例操作[e-mail]上海凡默谷21：GastroPlus软件概述2：搭建基础PK模型需要准备的数据及如何准备3：如何基于房室模型预测PK曲线4：如何基于PBPK模型预测PK曲线5：PK模型参数调整及优化的简单分析主题内容3片剂脑作用部位心脏崩解溶液溶出血液循环胃肠道口服给药后的体内过程4胃肠道生理学模型5模型中大多数参数代表生物体及药物与生物体相互作用的特征，不受血药浓度-时间数据影响可进行种属内或种属间的外推，以及组织分布的考察，探讨组织内的分布与转运过程考虑机体解剖学、生理学、生物化学及药物理化的性质PhysiologicallyBasedPharmacokineticModel(PBPK)生理药代动力学模型6胃肠道溶出的量胃肠道吸收的量进入机体循环的量，即生物利用度通过肝脏门静脉的量胃肠道各部分的吸收量及总吸收量预测体内吸收特征72D62C191A22D6代谢产物2C19代谢产物1A2代谢产物3A4代谢产物母药预测母药及代谢产物PK曲线81：GastroPlus软件概述2：搭建基础PK模型需要准备的数据及如何准备3：如何基于房室模型预测PK曲线4：如何基于PBPK模型预测PK曲线5：PK模型参数调整及优化的简单分析主题内容9模型需要的基本参数10对于经典房室模型，清除率和分布体积是最基本的参数；但当一房室不足以准确表征药物的体内分布特征，则需要补充新的参数。对于PBPK模型，清除率也是最基本的参数；为计算分布体积，B/P和血浆蛋白结合率的数据需要增加；若不准确，则补充组织分布的参数。模型需要的基本参数11理化与生物药剂学参数-分子量、溶解度vs.pH，脂溶性、渗透性、pKa，熔点、化学降解速率、血浆蛋白结合率、全血血浆药物浓度比(B/P)等制剂学参数-剂型、给药剂量、给药体积、沉淀时间、粒子密度、扩散系数、粒径、粒子分度、溶出曲线等药代动力学参数-清除率、分布体积、分布特征、生物利用度、静脉或口服的药代动力学曲线等酶或转运体数据-具体作用的酶或转运体、酶促动力学(Km,Vmax,CLint)、抑制常数、诱导常数、酶或转运体的生态学等模型需要的基本参数121：采用实验的手段获得药物的理化参数和动物与人体内的PK曲线2：基于QSAR模型预测药物的ADME性质参数3：已发表的基于GastroPlus建模文章的查阅4：来自于各大网站的搜索(DrugBank，PubMed，Google，小木虫，丁香园)5：各大政府监管部门网站：FDA，日本厚生省，CFDA，美国和日本橙皮书，各国药典，各大专利网站等如何准备数据131：GastroPlus软件概述2：搭建基础PK模型需要准备的数据及如何准备3：如何基于房室模型预测PK曲线4：如何基于PBPK模型预测PK曲线5：PK模型参数调整及优化的简单分析主题内容14DrugModel：MidazolamData：1.药物的理化参数及生物药剂学参数2.Human静脉和口服的Pk数据Objection：1：基于静脉的数据确定Midazolam在体内的清除率，考察基于GastroPlus模型公式计算得到的人体分布容积能否很好地预测Midazolam体内分布特征；2：基于静脉数据预测Midazolam的口服PK，并与实测PK进行比较，验证模型参数的准确性。如何基于房室模型预测PK曲线15参数数值备注分子量325.77logP2.7RocheFH-L:Midazolam(base)SafetyDataSheet.Basel,Switzerland,2000pKaBase：6.04Andersin-JPharmaceutBioMedAnal-9-6-451-1991-Solubility-and-Acid-Base-Behaviour-of-Midazolam溶解度Solubility~pHRef.Andersin-JPharmaceutBioMedAnal-9-6-451-1991-Solubility-and-Acid-Base-Behaviour-of-Midazolam沉淀时间900s软件默认数值扩散系数0.75*10-5cm2/s基于分子式计算粒子密度1.2g/ml软件默认数值粒径25um软件默认数值理化及生物药剂学参数16参数数值备注Caco-2Papp(cm/s*10^5)3.33MembranePlus全血血浆药物浓度比0.55血浆游离药物分数4.4(%)deVries-BioMedChrom-4-1-28-1990-Midazolam-Plasma-Protein-BindingPKHumanivPKHumanpoPK理化及生物药剂学参数17模型结果18优化模型模型结果191：GastroPlus软件概述2：搭建基础PK模型需要准备的数据及如何准备3：如何基于房室模型预测PK曲线4：如何基于PBPK模型预测PK曲线5：PK模型参数调整及优化的简单分析主题内容20Ranitidine(雷尼替丁)•理化参数：基于结构式采用ADMETPredictor软件预测得到•PK参数：人体静脉及口服的PK曲线建模流程：•基于人体静脉的PK，计算Ranitidine在人体的清除参数，并搭建PBPK模型，结合药物性质计算Ranitidine在人体的分布容积，并对比实测PK与预测PK，优化模型参数(调用Optimization)•采用优化后的模型参数搭建口服的PBPK模型，并进行PK曲线比较，以进一步确认模型参数的准确性如何基于PBPK模型预测PK曲线21模型结果