肝豆状核变性

黄尔炯浙江大学医学院临床三系0403CASECASE2Addyourtitleinhere首先看一个典型病例[姓名汪**性别女性年龄17岁职业学生入院日期2008-7-89:29一般情况体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周主诉现病史患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2μmol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt：141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为慢性肾炎予以口服肾炎舒，强肾片治疗但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4μmol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟肝豆状核变性收治入院。既往史、个人史、婚育史、家族史无殊专科检查神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。角膜1患者角膜正常人角膜摄影高海女协助黄尔炯角膜2患者角膜正常人角膜摄影高海女协助黄尔炯辅助检查24小时尿铜检验项目参考值结果单位3293.60-60肝豆状核变性肝豆状核变性Wilsondisease概述15病因和发病机制临床表现与辅助检查诊断治疗概述肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病（Wilsondisease，WD）。本病是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。临床特征有好发于青少年、肝硬变、脑部尤其是基底节变性、角膜K-F环、肾损害等。Wilson病基因位于13q14.3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶(WD蛋白)，其外显子突变导致此蛋白结构改变是WD发病的分子遗传基础。其患病率及发病率:流行病学调查，患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%,杂合子频率稍大于1%。在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。本病在我国尚无大宗资料的流行病学报告。Wilson病和铜的代谢正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。Fromthefollowingarticle:Lancet.2007Feb3;369(9559):397-408发病机制HLD胆汁排铜铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率肝内铜，肝铜饱和后释放入血血游离CuCu各组织沉积脑、肝、眼、肾等毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体细胞损伤角膜K-F环精神神经系统症状损害近端肾小管肝功能异常、肝硬化临床表现(震颤)(舞蹈病样运动)(失眠)(偏头痛)(癫痫发作)(构音障碍)临床表现(葵花状(白)内障晶状体、铜屑沉着病)(精神病)(神经官能症)Fromthefollowingarticle:Lancet.2007Feb3;369(9559):397-408Kayser-FleischerringinnewlydiagnosedpatientwithWilson'sdiseaseGoldman:CecilMedicine,23rded.Copyright©2007Saunders,AnImprintofElsevier辅助检查1．实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。2．电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。3．腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。辅助检查4．影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。5．裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。诊断标准肝豆状核变性诊断标准：1．家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。2．缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。3．肉眼或裂隙灯证实有K-F环。4．血清铜蓝蛋白200mg/L或铜氧化酶0.2OD。5．尿铜1.6μmol/24h。6．肝铜250μg/g(干重)。判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。治疗1.低铜高蛋白饮食。应避免食用含铜高的食物．禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。建议食用慎用禁止摄取1.坚果类2.豆类3.各种贝类，甲壳动物4.肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血5.软体动物类6.咖啡，可可，巧克力7.菌类•牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等•精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯等。牛奶（排毒）2.药物治疗青霉胺三乙撑四胺双盐酸盐其它锌剂（曲恩汀）1，青霉胺——结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要1g/D（分两次），小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6（25mg/D），因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见（20%）：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。2，Triethylaminetetramine(trientine)疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。3，锌剂近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白(MT)的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合，然后随肠粘膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。3.对症治疗肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动:安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。4.手术治疗严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常，表明肝脏在本病的发生中起重要作用。致谢感谢吕芳芳、高海女老师感谢何剑琴老师