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药物分析学盘点2019年药品安全事故：虎头蛇尾的免疫球蛋白：5月22日至28日，先后有6名在南昌大学第二附属医院就诊的患者，在使用标识为江西博雅生物制药公司生产的批号为20190514、规格为5％2.5g的静脉注射用人免疫球蛋白（PH4）（液体）发生死亡。“刺五加”陷完达山药业禁足：云南省红河州6名患者使用了标识为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2019122721、2019121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。茵栀黄：2019年10月19日，卫生部通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿于10月11日死亡。药者，民之大事，国之重也，不可不察，不可不慎！！！第一节药物分析的性质和任务一、制定药品质量标准的目的意义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。药品特殊，必须安全有效。什么是药物分析？药物分析（pharmaceuticalanalysis）是分析化学在药学中的应用。分析化学（analyticalchemistry）是研究物质化学组成的分析方法及有关理论的一门科学。药物分析中常用的分析方法容量分析法经典化学分析重量分析法现代仪器分析技术光谱分析法色谱分析法电化学分析法药物分析：全面质量控制，主要运用物理、化学、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知药物及其制剂的质量控制问题和方法。新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物，检测方法提高。现代生物技术研制的生化药物和基因工程药物可能含有与非基因产品不同的有害物质，在检测方法上，更是离不开现代的分析技术。学习药物分析有什么用？药品质量监督，药品不是一般商品，一定要确保质量，要发展药物质量控制方法。药学发展的工具、眼睛与生产单位结合，从事生产全过程的质量控制。与供应管理部门协作，注意药物储存过程的质量考察，以进一步研究改进药物的稳定性，配科学合理的管理条件与方法，以保证和提高药品质量。二、药物分析方法：1.高灵敏、专属性和准确度，自动化和智能化2.药品的常规理化检验和质量标准3.体内药品动态分析研究第二节药物分析与药品质量标准一、我国药品质量标准体系药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，是药品生产和质量管理的组成部分。是药品生产、供应、使用、检验和监督共同遵循的技术标准，是药品生产和临床用药水平的标志。药品质量标准体系：法定标准和非法定标准；临时标准和正式标准；内部标准和公开标准。（一）法定药品质量标准“三级标准”体系：中华人民共和国药典国家药品食品监督管理局药品标准省（自治区、直辖市）药品标准中华人民共和国药典中国药典ChP－由国家药典委员会编纂、国家药品食品监督管理局批准并颁布实施的记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术标准。有法律效应，凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为违法行为。局颁标准（国家药品监督管理局标准）：主要收载新药标准（包括暂行、试行和正式标准）、新版药典未收载但尚未淘汰的药品标准和原地方标准规范整理后适用于全国范围的药品标准。我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。自2019年12月1日起施行的《药品管理法》规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2019年12月1日起至2019年11月30日，SFDA对《药品管理法》修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，对符合规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。省（自治区、直辖市）药品标准SFDA批准的临时性、非公开质量标准，仅在临床试验期间有效。仅供研制和临床试验单位用。（二）临床研究用药质量标准（新药）1~3类新药临床试验或报试生产——暂行药品标准该标准两年后，药品质量稳定，转入正式生产——试行药品标准。两年后药品质量还稳定，SFDA批准转为局标准。4~5类新药没有“暂行药品标准”这一阶段其他要求同1~3类新药。（三）暂行或试行药品标准（研究阶段）临床研究用药品标准1、2、3类4、5类（试生产）（正式生产）暂行药品标准试行药品标准局标准两年两年又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。一种是检验方法不够完美，但能够达到某种程度的质量控制另一种是高于法定标准的要求，主要是增加了检测项目或提高了限度标准。（四）企业标准二、《中国药典》与国外药典《中国药典》共8版（1953，1963，1977，1985，1990，2019，2000，2019）。在各版之间有增补本。内容有凡例、正文、附录和索引等四部分。凡例（GeneralNotices）把一些与标准有关的的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。凡例是进行质量鉴定的基本原则，规定具有法定约束力。正文（Monographys）是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。（名称、性状、鉴别、含量测定、类别、剂量、注意、规格、储藏、制剂）药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。分为一、二两部。还有配套的《药品红外光谱集》、《临床用药须知》、《中药薄层色谱彩色图集》；《中国药品通用名》等。附录（Appendix）包括制剂通则、通用检测方法和指导原则。一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。索引（Index）除正文之前有中文的品名目次外，书末还有汉语拼音排序的中文索引和英文索引。国外药典进出口药品检验、仿制国外药品检验、赶超国际水平时，可供参考的国外药典有：美国药典（TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP）2000年为24版美国国家处方集（TheNationalFormulary，NF）2000年为19版二者合并为一册，缩写为USP（24）—NF（19）USP（25）—NF（20）为2019年亚洲版专版药典首版英国药典（BrishPharmacopoeia，BP）欧洲药典（EuropeanPharmacopoeia，PH.Eup）第三版2000年增补版国际药典（InternationalPharmacopoeia，Ph.Int）由世界卫生组织（WHO）颁布日本药局方（JP14）药品质量管理规范1.〈药品实验研究管理规范〉（GLP）2.〈药品生产质量管理规范〉（GMP）3.〈药品经营质量管理规范〉（GSP）4.〈药品临床试验管理规范〉（GCP）5.〈分析检验质量管理规范〉（AQC）1.GLP（GoodLaboratoryPractices）是为提高药品非临床研究的质量、确保实验资料的真实、完整、可靠，保证用药安全。适用：为申请药品注册而进行的非临床研究2.GMP（GoodManufacturingPractices）适用：药品制剂生产的全过程，是药品生产和质量管理的基本准则。3.GSP（GoodSupplyPractices）包括医药商品进、存、销三环节的质量要求的硬件设施、人员资格、职责等4.GCP（GoodClinicalPractices）保证临床实验过程规范、保护受试者的权益和安全。凡是进行各期临床实验均须按此规定进行。5.AQC（AnalyticalQualityControl）药物分析保证用药安全、合理、有效哪里有药物，哪里就有药物分析。第三节药物分析学的主要内容药品的质量检验药品质量标准的研究和制定药物的生物体分析方法学的研究和体内过程监测一、药品检验工作的基本内容药品检验目的保证用药安全有效检验人员工作态度和知识基本程序：取样、性状检查、鉴别试验、含量测定、检验报告评价药品质量的三种分析手段鉴别（identification）解决真伪，与定性相似，但较简单，如果是伪，不问是什么。检查（testforpurity）含量测定（assay）解决优劣三者同等重要。（一）原料药的检验1.取样（Sampling）要考虑取样的科学性、真实性与代表性。基本原则均匀、合理特殊装置如固体原料药用取样探子取样取样量设样品总件数为N（１）总件N≤3时，每件取。（２）N为4～300时，抽样量为＋1。（３）N＞300时，抽样量为/2＋1。nn2.性状外观（晶形、色、味）、溶解度、熔点等。3.鉴别依据药物的化学结构和理化性质进行化学反应或测定某些光谱或色谱特征，来判断药品的真伪。每一项检验都是否定性试验。官能团、离子反应、母体结构、IR、UV。4.检查包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面纯度要求即药物的杂质检查，亦称纯度检查（DetectionofImpurities）纯度检查：一般杂质和特殊杂质铁盐、硫酸盐、重金属、水分合成中间体、副产物、异构体5.含量测定（Assay）准确测定有效成分的含量化学分析、仪器分析或生物测定法。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。6.检验报告完整、清晰的原始检验记录，不得任意涂改检验人、复核人员及部门负责人签名或盖章。涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名例9.6543-8.12701.5272张杰例0.10312例消耗22.31ml张杰05张杰3符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂（二）药物制剂的检验药物制成制剂的目的：为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。1.形状外部、内部（包衣片的片芯颜色）2.鉴别附加剂对鉴别干扰（主药含量低）专属性或选择性强：色谱法或UV3.检查一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。•特殊：杂质检查（阿司匹林原料检查水杨酸，片剂还要）•杂质限量的要求不同阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%•检查装量差异、溶出度、崩解时限、无菌、含量均匀度4.含量测定（1）含量限定制剂主要成分的含量限度较原料药为宽。片剂的含量限度一般为标示量的95.0%~105.0%。（2）含量测定方法不采用容量分析法（滴定分析法）UVHPLC复方制剂的含量测定：HPLC（3）含量测定结果标示量%＝（实测含量x单位制剂重量或体积／标示量）x100%生化药物指从动植物、微生物中提取中，亦可用生化-半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质。如氨基酸、多肽、酶、蛋白质、多糖、核苷酸等，他们的衍生物、降解物和结构修饰物。生化药物要进行分子量的测定制备中易导致失活——检查生物活性特殊杂质，安全性检查：热原、过敏、异常毒性。（三）生化药物的检验1.鉴别试验（1）酶法尿激酶：牛纤维蛋白溶酶原－链激酶（2）电泳法肝素：酸性粘多糖，其水溶液带负电荷。AgarosMark电泳鉴别肝素标准品对照（3）生物法利用生物体进行试验鉴别。家兔惊厥试验来鉴别胰岛素。胰岛素降血糖家兔惊厥静注葡萄糖注射液惊厥停止2.杂质检查胰蛋白酶：动物胰脏中提取，靡蛋白酶杂质——N-乙酰-L-酪基酸乙酯底物3.安全性检查药物中残留异性蛋白质或致病微生物。热原、过敏试验、降压物质、无菌检查。4.含量（效价）测定生化药物的含量表示：一种用百分含量（与化学药物测定法相同），适用于结构明确的小分子药物或经水解后变成小分子的药物；另一种是用生物效价或酶活力单位表示，适用于酶类、蛋白质等药物（用酶测定）。酶法两种类型酶活力测定法：以酶为测定对象的测定方法，测定样品中某种酶的含量或活性的高低