TPO应用于肝病&ICU重症患者合并TCP的临床应用进展-20150728

特比澳在肝病和ICU重症患者的临床应用进展沈阳三生制药有限责任公司国家1.1类新药与天然TPO(血小板生成素Thrombopoietin)高度类似诱导造血干细胞向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞增殖，最终生成血小板肝病ICU重症伴血小板减少的常见肝病病毒性肝炎肝硬化肝炎患者的血小板减少发生率为10.6%-17.7%，HCV比HBV更容易发生血小板减少（17.7%vs13.1%）[1]；HCV患者合并ITP的发生率为30.2/10万[2]；ITP患者合并病毒性肝炎的概论高于其他人群，20%的ITP患者合并病毒性肝炎[3]；血小板减少是肝硬化患者非常常见的并发症[1]；中度血小板减少，即血小板水平介于50×109~75×109/L的发生率约为13%[2]；[1]:BehanavaB.TheprevalenceofthrombocytopeniainpatientswithchronichepatitisBandC.HepatisMonthly,2006,6(2):67-69.[2]:ChiaoEY.Riskofimmunethrombocytopenicpurpuraandautoimmunehemolyticanemiaamong120908USveteranswithhepatitisCvirusinfection.ArchinternMed,2009,169(4):357-363.[3]:StasiR.Pathobiologyandtreatmentofhepatitisvirus-relatedthrombocytopenia.MediterrJHematolInfectDis,2009,1(3):e2009023.[1]NomuraT.Immatureplateletfractionmeasurementinpatientswithchronicliverdisease:aconvenientmarkerforevaluatingcirrhoticchange.IntJLabHematol2009Aug19.[2]AfdhalN.Thrombocytopeniaassociatedwithchronicliverdisease.JHepatol2008;48:1000-1007病毒性肝炎和肝硬化患者血小板减少的原因免疫性血小板破坏肝炎病毒和干扰素对骨髓抑制脾功能亢进TPO合成减少TPO合成减少是慢性重度肝炎、重型肝炎和肝硬化血小板减少的重要原因！[1-2][1]EdoardoGiannini.SerumthrombopoietinlevelsarelinkedtoliverfunctioninuntreatedpatientswithhepatitisCvirus-relatedchronichepatitis.JournalofHepatology37(2002)572-577[2]刘鹏亮,孙杰生,王炳元.肝硬化患者Child-Pugh分级与血小板生成素的关系[J].世界华人消化杂志,2010,18(4):392-396该试验证实了TPO水平与HCV患者的血小板水平有直接关系；且TPO水平与患者的疾病严重程度和肝脏纤维化程度有明显正比关系。试验结果试验结果该试验证实了肝脏合成TPO减少是晚期肝硬化患者血小板水平减少的重要原因；TPO和血小板可作为反应肝脏功能的指标。血小板水平于病毒性肝炎和肝硬化患者的意义血小板有免疫功能，直接参与感染和病毒引起的肝损伤的病理过程[1]血小板水平过低增加出血风险，影响患者预后[2]血小板能促进肝细胞再生，减速肝纤维化[3]血小板水平是病毒性肝炎患者治疗过程中干扰素给药的重要参考指标简言之，血小板对病毒性肝炎和肝硬化患者的治疗和预后有重大影响！[1]ContaldoC.Aggravationofviralhepatitisbyplatelet-derivedserotonin.NatMed2008,14(7):756-761[2]魏嬛.影响重型病毒性肝炎患者的生存因素。中国民康医学杂志,2003[3]MurataS.PlateletspromoteliverregenerationunderconditionsofKupffercelldepletionafterhepatectomyinmice.WordJSurg,2008,32(6):1088-1096血小板对干扰素治疗病毒性肝炎和肝硬化的影响当血小板计数＜40×109/L时，应停药，并密切观察，对症治疗，注意出血倾向，血象恢复后才可继续用药。病毒性肝炎防治指南，2001当血小板计数＜50×109/L时，应降低IFN的剂量，1-2周复查，若恢复则逐渐升至原量。若血小板计数＜30×109/L时，应停药。慢性乙肝防治指南，2010治疗过程中的PLT下降是较常见的不能坚持治疗的原因，可能与干扰素一过性骨髓抑制有关，应对症处理或调整剂量。要关注干扰素治疗过程中PLT的下降幅度和速度，对PLT下降幅度和速度较快的患者应关注出血风险或凝血功能障碍，并及时妥善处理。IFN治疗HBV专家建议，2010目前肝病伴血小板减少的治疗手段糖皮质激素静脉丙球蛋白(IVIG)免疫抑制剂抗肝炎病毒治疗TPO类似物血小板输注TPO类似物试验设计序号Trial1#Trial2#试验设计国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验主要入选标准年龄≥18岁，男女不限；慢性病毒性肝炎患者；需要使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林抗病毒治疗的患者；血小板水平＜75×109/L自愿签署知情同意。样本量715例804例主要疗效终点抗病毒治疗24周后持续病毒学应答(SVR)的患者人数；SVR定义患者抗病毒治疗24周后检测不到血清HCV-RNA水平；试验流程试验结果试验设计试验名称艾曲波帕治疗由丙型肝炎肝硬化引起的血小板减少试验设计国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验主要入选标准年龄≥18岁，男女不限；慢性血小板降低，介于20×109/L~70×109/L之间；经肝活检证实的5年内的慢性肝炎或肝硬化患者；自愿签署知情同意。样本量74例主要疗效指标经4周治疗后患者血小板水平升高至100×109/L的人数、比例和血小板计数的中位数。临床用药推荐重症肝病血小板75×109/L，正在出血或有高出血风险肝硬化血小板50×109/L，正在出血或有高出血风险者肝硬化近期需要实施手术，需要进行血小板动员者。应用时机300U/次，每日一次，皮下注射用药方法停药指证血小板升至100×109/L以上或绝对值升高50×109/L以上肝病ICU重症收入ICU患者血小板水平分布•1,449patients.•243(16.77%):100×109/LCritCareMed2002住院期间血小板减少发生率ICU患者住院期间发生率：13-44.1%创伤患者住院期间发生率：35-41%脓毒症患者住院期间发生率：41-83%普通患者住院期间发生率：20-25%CHEST2013ICU患者血小板下降的常见原因破坏增加生成减少分布异常假阳性特发性ITP弥漫凝血性血管内(DIC)肝素导致血小板减少(HIT)药物导致血小板减少(DIT)脓毒症物理破坏病毒感染药源性恶性肿瘤肝脏疾病继发障碍营养缺乏大出血脾封存抗凝不当检测不当AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2000重症患者血小板减少的诱发疾病MedicinaIntensiva2012ICU患者血小板减少的常见病因疾病发生率脓毒症52.4%脓毒症继发DIC或单纯DIC25.3%药物导致血小板减少9.5%大出血7.5%免疫性血小板减少3.4%肝素诱导血小板减少1.2%血栓性微血管病0.7%InternalandEmergencyMedicine2015脓毒症所致血小板减少的原因脾封存消耗或破坏增加血小板产生受损InternalandEmergencyMedicine2015与血小板减少可能有关的药物药物名称阿昔单抗对乙酰氨基酚氨苄青霉素依替巴肽乙胺丁醇氟哌啶醇伊立替康利奈唑胺萘普生苯妥英钠哌拉西林奎尼丁利福平辛伐他汀磺胺异恶唑丙戊酸万古霉素复方新诺明卡马西平布洛芬奥沙利铂奎宁替罗非班ISRNInfectiousDiseases，2014ICU患者出现血小板减少时的处置当可疑的血小板减少症发生后，重复监测：血液常规采用乙二酸四乙酸(EDTA)抗凝；采血后3h内送检。JournalofIntensiveCareMedicine2012血小板减少症临床处理血小板减少的机制（外周、中心）病因（DIC、ITP、HIT、DIT）血栓的风险是否有活动性出血（类型、严重程度）是否需要处理血小板减少症取决于：出血的风险（侵入性操作、手术）其他相关治疗情况Annalsofintensivecare2012血小板输注美国AABB指南指南建议应预防性输注血小板，以减少自发性出血的风险；指南建议应对血小板水平低于10×109/L的成年住院患者输注血小板；预防性输注血小板原则：血小板计数＜20×109/L的中心静脉置管的患者；血小板计数＜50×109/L的腰椎穿刺的患者；血小板计数＜50×109/L的重大手术（神经阻滞术除外）的患者；Annalsofinternalmedicine2014中华医学会重症医学分会指南输注血小板的指南来源于专家共识意见和化疗引起患者血小板减少症的经验。严重脓毒症患者与化疗患者一样很可能一定程度地限制了血小板的生成，此外，外周血小板的消耗可能也明显增加。推荐意见考虑了血小板减少症的病因、血小板功能异常、出血危险以及伴随的出凝血功能紊乱。严重脓毒症患者的出血风险增高，可能需要更高的PLT，但目前暂无相关RCT研究支持中华危重病急救医学，2015严重脓毒症患者输注血小板指征血小板小于20×109/L伴有显著出血风险手术或有创操作前血小板应大于50×109/L血小板小于10×109/L不伴有明显出血InternalandEmergencyMedicine2015试验设计试验名称rhTPO治疗重症患者血小板减少的研究试验设计单中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验主要入选标准严重脓毒症合并血小板减少的患者；样本量72例主要疗效指标血小板变化情况沈阳三生制药有限责任公司T-市场部非血液组