抗菌药物概述及抗生素

抗菌药物概述（徐州医科大学）第一节、化学治疗的概念21、抗菌药物定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素和人工合成药物。抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物的有机物质。3一、名词术语(1)定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及癌细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)(2)机体、抗菌药物和病原微生物的关系2.化学治疗(chemotherapy,化疗)4药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄5病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体63.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药4.抗菌活性抑菌药（bacteriostaticdrugs）杀菌药（bactericidaldrugs）最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）75.抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE)将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物后，再去除抗菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象6.首次接触效应（firstexposeeffect）抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起作用。8二、理想的抗病原微生物药物特性1、对治病微生物高度毒性、对宿主无毒或低毒。9评价指标化疗指数(chemotherapeuticindex)LD50/ED50或安全指数(safetyindex)LD5/ED95临床价值↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓指数↑2.细菌对其不易产生耐药性。3.具有优良的药动学特点，最好为速效、长效、强效的药物。4.性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。5.使用方便，价格低廉。10本篇所学抗微生物药物青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类ß-内酰胺类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类ß-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗微生物药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗菌药磺胺类呋喃类抗真菌药物11第二节、抗菌作用机制12细菌结构与抗菌药作用部位131.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．抑制蛋白质合成4.抑制核酸合成5.影响叶酸代谢14N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶PBPsN-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物15——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外万古霉素↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——16多粘菌素两性霉素抗真菌药→与G-菌胞浆膜脂多糖结合→与真菌胞浆膜固醇类结合谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成17——影响叶酸代谢——↑磺胺↑甲氧苄啶喹诺酮类抑制DNA螺旋酶及拓扑异构酶Ⅳ→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——18氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱19氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类20抗菌药物作用机制作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成β内酰胺类、万古霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖苷类、林可霉素类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平影响叶酸代谢磺胺类21第三节、耐药性(resistance)22耐药性细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分天然耐药和获得耐药交叉耐药（crossresistence）指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。23耐药机制1、产生灭活酶（1）水解酶（2）合成酶2、药物靶点改变或被保护3、药物积聚减少4、其他（1）改变代谢途径（2）牵制机制（trappingmechanism）（3）形成细菌生物被膜24细菌对抗菌药物的耐药性种类1、天然耐药性：即染色体介导的耐药性2、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播转化受体菌直接摄入外源性DNA或质粒转导通过噬菌体传导耐药基因接合菌间通过菌毛直接传递25第四节抗菌药物应用的基本原则26药物的合理应用原则一、抗菌药物的治疗性应用原则二、预防性应用原则三、特殊状况下的应用原则四、抗菌药物的联合应用五、抗菌药物的临床应用的管理27抗菌药物的治疗性应用原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、根据病原种类及细菌药敏实验结果、抗菌药物的特点和患者的情况选用抗菌药物28抗菌药主要用于：细菌感染，如细菌感染的支气管炎、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、泌尿道感染、胆道感染、烧伤合并感染、蜂窝织炎、丹毒淋巴管（结）炎等；立克次体感染的斑疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体感染的肺炎、衣原体感染的沙眼和鹦鹉热，螺旋体感染的钩端螺旋体病和梅毒。最好需用特效、窄谱、低毒的抗菌药物治疗。避免局部使用，如皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤口化脓感染。对病毒、真菌感染无效。发热原因不明者，不宜使用抗菌药物。不要常规使用广谱抗菌药或新上市的药物。1．常见致病菌的分类革兰阳性菌球菌需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠)厌氧菌（消化球、消化链）无芽胞杆菌需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状）厌氧菌（双歧、丙酸）产芽胞杆菌需氧菌（炭疽、腊样）厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）30革兰阴性菌球菌需氧菌（奈瑟菌）厌氧菌（韦荣球菌）球杆菌（莫拉菌）杆菌肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（大肠埃希、志贺、沙门、克雷伯、肠杆菌属）弧菌科细菌（弧菌属、气单胞）绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动）绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）31病人年龄和肝肾功能状态：A）年龄：抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系四环素类--四环素牙；氯霉素--灰婴综合征；磺胺类--新生儿核黄疸；氟喹酮酸类--儿童及青少年软骨损害氨基甙类—儿童、老人致第八脑神经损害氟喹酮酸类--中枢神经系统反应在老年人增加。三、特殊状况下的应用原则3）病人年龄和肝肾功能状态：B）孕妇：四环素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用氨基糖苷类抗菌药，可引起胎儿第８脑神经损害。氟喹酮酸类可通过胎盘亦不宜选用。C）过敏体质：抗菌药常可引起过敏反应，青霉素类过敏发生率最高，链霉素过敏者死亡率较高。3）病人年龄、体质和肝肾功能状态：D）肝肾功能状态：应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。对肝脏有损害的抗菌药：四环素类：偶见致死性肝脂肪化；红霉素酯化剂：郁胆、肝细胞损害；利福平（异烟肼）：转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害；氯霉素：偶见肝细胞性黄疽；对肾脏有损害的抗菌药：氨基糖苷类：直接肾小管损害，近曲小管较明显；多粘菌素类：急性肾小管坏死；万古霉素：可逆性肾功能不良；两性霉素Ｂ：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显；头孢菌素类：第一代头孢菌素多有肾损害，以头孢噻啶最常见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加强肾毒性。磺胺类：易析出结晶，导致血尿。庆大霉素+第一代头孢菌素--肾毒性发生率明显增加剂量常采用首剂加倍的给药方案疗程及换药：病人情况好转，且病情不易迁延的急性感染，一般在感染控制后2天左右即可停药。如疗效欠佳，急性感染在用药后48－72小时考虑换药。36根据抗菌药物的PD/PK参数指定合理方案TMIC时间-依赖性抗菌药物浓度达到阈值后，增加浓度抗菌效果很少增加β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类Cmax/MIC浓度依赖性抗菌药物随着浓度的增加，抗菌活性增强，但不能超过最低毒性剂量氨基糖苷类、喹诺酮类375）尽量避免局部使用尽量避免在皮肤黏膜等感染部位的局部应用，容易引起过敏反应和耐药性38A）联合用药的目的1.发挥药物的协同作用以提高疗效2.延缓或减少耐药性的产生3.扩大抗菌范围39（二）抗菌药物的联合治疗B）联合用药指征1.原因未明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染或重症感染。3.需长程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染,如结核病4.由于药物协同抗菌作用,联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。如两性霉素B+氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。四种结果：增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强相加：两药效果之和无关：不超过其中较强者拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差（二）抗菌药物的联合治疗抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类（3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果：（1）＋（2）—增强；（1）＋（3）—拮抗（2）＋（3）—相加；（1）＋（4）—无关或相加作用机制相似的药物一般不联合使用，如氯霉素，大环内酯类、林可霉素类均可竞争50S亚基而出现拮抗作用肾毒性药物不联合使用肝毒性药物不联合使用43抗菌药物的管理分为“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”药物“特殊使用”药物包括1.四代头孢：头孢吡肟2.碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁3.糖肽类4.抗真菌44复习题名词解释1、chemotherapeuticindex2、MIC和MBC3、postantibioticeffect(PAE)4、crossresistence5、antibiotics6、antibactericalspectrum45抗菌药物的作用机制有哪几类？各自的代表药物有？对肝脏、肾脏有损害的药物分别有哪些？按其作用性质抗菌药物的分类及其代表药物抗菌药物的联合应用的指征及其合理使用。4647第三十八章-内酰胺类抗生素48包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素491.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，阻碍细胞壁粘肽合成。2.激活细菌自溶酶。一、抗菌机制50二、抗菌类型及影响因素影响因素1.穿透屏障2.酶水解屏障3.和PBPs的亲和力5152一、青霉素类抗生素53penicillinG抗菌作用与抗菌谱繁殖期杀菌药G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素54体内过程不耐酸主要分布细胞外液及组织间液主要经尿排泄，与丙磺舒竞争从肾小管排泄临床应用链球菌感染性疾病（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）55三、细菌耐药机制1.产生水解酶2.-内酰胺酶的“牵制机制”3.PBPs发生改变4.外膜通透性改变5.增强药物外排6.细菌缺乏自溶酶56名词解释“牵制机制”(trappingmechanism)-内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能到达靶位——PBPs发挥抗菌作用。此非水解机制为“牵制机制”（或“陷阱机制”）571.过敏反应（变态反应）（最为常见）①一般过敏反应：药热、药疹等②过敏性休克（最严重）：表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。抢救不及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。【不良反应】5