抗菌药物的PD-PK

抗菌药物的PK/PD及其临床意义主要内容PK/PD及相关概念以PK/PD理论优化抗菌药物的应用PK/PD与重症感染重视PK/PD理论应用的背景全球耐药菌不断增加抗生素使用不合理减少和预防耐药菌合理应用抗生素优化抗生素治疗策略以PK/PD理论指导抗生素的应用后抗生素时代到来PK/PD及相关概念机体对药物的作用属于药代动力学（PK），包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程PKPD药物对机体(包括病原体)的作用属于药效动力学(PD),包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应PK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系PK药代动力学PD药效学吸收分布排泄抗菌效果及抗菌时间药理、毒理学作用感染部位有效浓度和持续时间组织和体液中有效浓度和持续时间血浆有效浓度和持续时间抗生素剂量PK与PD间的联系PK的主要参数峰浓度(Cmax)：药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC）反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度表观分布容积(Vd)是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期(T1/2)清除率(CL)PD的主要参数最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度TMIC表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%TMIC表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围PD的主要参数抗菌素后效应(PAE)：指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值适当延长给药间隔时间改持续静脉给药为大剂量冲击疗法9药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)Vd(表观分布容积)CL(清除率)药效学(PD)•MIC(最低抑菌浓度)•MBC(最低杀菌浓度)•MPC(防耐药突变浓度)•PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%TMIC抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌素当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMICTMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好浓度依赖性抗菌素其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为Cmax/MICAUC/MIC(AUIC)等时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素这类药物呈时间依赖性，但PAE较长主要评价指标是AUC／MIC多数β-内酰胺类多数大环内酯类克林霉素等主要参数AUC/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC主要参数AUC/MIC阿奇霉素万古霉素氟康唑等氨基糖苷类氟喹诺酮类甲硝唑等时间依赖且PAE较长抗菌作用与和细菌接触时间密切相关对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度与时间有关，且PAE较长时间依赖性浓度依赖性抗菌药物的PK/PD分类以PK/PD理论优化抗菌药物的应用抗菌药物三角理论PK／PD是将药动学和体外药效学的参数综合，反映致病原--人体--药物三者之间相互关系根据抗菌药物的PK／PD制定抗菌药物的临床用药方案，从而优化药物应用，促进抗菌药物的合理使用提高治疗效果减少细菌耐药防止毒副作用时间依赖性抗菌素的应用这类药物疗效的评价参数为TMIC(或%TMIC）要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键在一般情况下，在临床当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异总药量不变通过增加给药次数可增加TAM％（%TMIC)可获得更高的细菌学疗效β-内酰胺类抗菌药物此类药物包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类等β-内酰胺类抗菌药物的TMIC至少应为给药间歇时间的40％～50％才能达到最佳的杀菌效果因此，此类抗菌药物通常需要通过增加给药次数或延长滴注时间来增加TMIC，以达到更佳的治疗效果但是还需考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每12～24h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度β-内酰胺类抗菌药物碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又存在PAE，因此临床应用该类药物时理论上可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果有研究表明，持续24小时静滴某些β-内酰胺类抗菌药物可取得更好的治疗效果，但药物的理化稳定性问题限制了其临床上的应用β-内酰胺类抗菌药物增加给药次数比增加每次用药剂量的治疗效果更好头孢哌酮/舒巴坦使用剂量基于舒普深药代动力学参数计算大环内酯类抗菌药物此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素）疗效评价参数为TMICTMIC为40％～50％时可以获得理想的疗效需要每日分次给药新大环内酯类药物(如阿奇霉素)能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低组织半衰期较长，并且有较长的PAEPK/PD参数为AUC/MIC可每日给药一次浓度依赖性抗菌素的应用包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素B等其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度可以通过提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关多数药物具有较长的PAE•该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法氟喹诺酮类抗菌药物Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数当Cmax/MIC8或者AUC/MIC100时，该类药物细菌学疗效较好多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE和较高的组织浓度多数给药方案为日剂量分1-2次给药此类药物在在一定范围的血药浓度时，容易出现选择性耐药突变株目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行IDSA(2007版)CAP将左氧氟沙星剂量提升至750mg，仍作为治疗CAP的一线药物之一氨基糖苷类抗生素主要PK/PD参数为Cmax／MIC在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临床疗效氨基糖苷类抗生素在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程此类药物的PAE也具有浓度依赖性高浓度不易选择耐药但要注意Cmax不可超过最低毒性剂量时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素万古霉素万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间（TMIC）有关但其有较长的PAE和半衰期动物感染模型和临床PK/PD研究结果显示以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适目前给药方法为：万古霉素2.0g/d,0.5q6h或1.0q12h需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药PK/PD优化抗菌药物应用的注意点时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在MIC的4-5倍浓度依赖性抗菌药物与AUC有很大的相关性无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与PAE有密切关系PK/PD优化抗菌药物应用的注意点MIC是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的我们知道测定MIC，知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测PK/PD理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大患者间个体差异的存在不同疾病之间的差别不同器官功能状态之间的差别不同地域研究的结果不尽相同在个体化用药和规范化用药之间，有时候会出现矛盾，这时就需要进行权衡和评估PK/PD优化抗菌药物应用的注意点PK/PD与重症感染重症感染的特点血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积（Vd）的变化肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（CL）的变化免疫功能失调有MDR病原菌感染的倾向PK/PD在一般患者与重症感染患者中存在差异PK/PD在脓毒症中的变化目前我们获得的PK/PD参数大部分来源于健康志愿者脓毒症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK/PD状况最主要的PK变化是表观分布容积（Vd)和清除率（CL）不同程度脓毒症的PK（Vd和CL)也不尽相同脓毒症早期重度脓毒症脓毒症休克脓毒症的抗生素使用调整抗生素的最初负荷剂量最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)：LD=Vd×Ct（目标药物浓度），单独依赖于药物的Vd，与肝、肾功能无关脓毒症早期Vd通常增加脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准剂量脓毒症的抗生素使用调整抗生素的最佳维持剂量肝肾功能正常时根据VD和CL调整VD和CL增大时，需增大剂量VD和CL减少时，需减少剂量考虑是否存在耐药菌若存在耐药菌感染，需增大剂量抗生素的最佳维持剂量肝肾功能障碍时根据肝功能分级和肌酐清除率调整剂量一般原则：时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。进行肾脏替代治疗时间断血液透析or连续性肾脏替代治疗?情况更复杂脓毒症的抗生素使用调整