抗菌药物的不良反应及使用注意事顶(lch)

抗菌药物的不良反应及使用注意事项巴东县人民医院药剂科李春晖内容提要•ADR监测的发展状况：2010年12月13日卫生部部务会议审议通过了《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部第81号令），并于2011年7月1日起施行•ADR的定义及性质、分类及特点、主要原因、后果、因素、措施、以及开展ADR的目的和意义、报告的原则和程序•抗菌药物的不良反应及使用注意事项（青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯、氨基苷类、大环内酯类、糖肽类、喹诺酮类）•抗菌药物在特殊人群中的应用（儿童感冒、孕妇及老年人使用抗菌药物应注意的问题）•减少抗菌药物不良反应的几点建议☆1954年美国正式建立ADR监测和报告制度（西德和荷兰1963年、英国1964年）☆1984年我国《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款☆1998年我国成为WHO国际药品监测合作中心第68个成员国☆1999年卫生部“药品不良反应监察中心”更名为“国家药品不良反应监测中心☆2001年12月1日开始实施新修订的《中华人民共和国药品管理法》标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道☆2004年3月4日国家食品药品监督管理局和卫生部公布《药品不良反应报告和监测管理办法》（国家食品药品监督管理局令第7号）☆2010年12月13日卫生部部务会议审议通过《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），自2011年7月1日起施行ADR监测的发展状况交流、培训、合作国际交流与合作国内培训国内交流药品不良反应的定义及性质•ADR定义：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害的反应。•ADR性质：-不属于医疗事故、用药不当、药品质量事故-不属于制售假劣药-不能作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据-作为加强药品质量的监督管理、指导合理用药的依据药品不良反应的分类及特点1•A型不良反应（量变型不良反应）：药品的药理作用增强所致特点:☆可以预测，与常规的药理作用有关，☆剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失☆发生率高（80%）、死亡率低。包括:副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等药品不良反应的分类及特点2B型不良反应（质变型不良反应）：药品本身药理作用无关的异常反应特点:☆剂量无相关性☆一般难以预测☆发生率较低，死亡率高，而且时间关系明确包括:☆过敏反应、特异质反应☆如青霉素引起的过敏性休克等药品不良反应的分类及特点3C型不良反应：一般在长期用药后出现特点:☆潜伏期较长（如妊娠期服乙烯雌酚→子代女婴患阴道癌可能）☆药品和不良反应之间没有明确的时间关系☆难以用试验重复☆发生机理不清药物出现不良反应的主要原因(一)药物方面：1、正常的药理效应2、杂质:目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限3、制剂质量:同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素4.添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关（药物代谢酶）性别：部分药物反应存在性别差异药物性皮炎：男女（32）保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女（13）年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄的差异个体差异：☆药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)☆药动学差异(药物代谢)☆过敏性病理状态：☆可影响药效学及药动学过程☆胃肠道疾病：影响口服药物吸收☆心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄☆肝脏损害：影响药物代谢消除☆肾功能损害：影响药物排泄ADR•ADR(三)用药方面(药物相互作用):为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。联合用药数量不良反应发生率5种药物4.2%6～10种7.4%11～15种24.2%16～20种40.0%21种以上45.0%严重的药物不良反应的后果ADR后果•死亡•威胁生命•致残•导致患者入院或住院期间延长•致畸•致癌（也有学者将此条列为严重不良反应）1956-1961年，欧日等国使用“反应停”治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。沙利度胺（反应停）灾难(thalidomidedisaster)海豹样畸形(phocomelia)沙利度胺(Inthe1960s)2004年湖北恩施州鹤峰县“苯甲醇—臀肌挛缩”事件2004年湖北恩施州鹤峰县中营乡495人（2～29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费用：每人3000元/人，一个乡148.5万元蛙孩开展药品不良反应监测工作的目的与意义☆弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务☆促进临床合理用药☆为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持☆促进新药的研制开发☆及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定判断药物不良反应时应考虑的因素•是否确实在用药期间发生•用药与不良反应发生是否有时间相关性•用同类药物时是否发生过类似症状•是否为药物使用说明书中记载的反应•停药后不良反应是否消失•有无合并用药•患者的身体素质与病态（过敏、肾衰等）确认发生药物不良反应时应采取的措施•如出现过敏性休克，应立即就地抢救，开放静脉，注射肾上腺素和地塞米松，必要时须采取其他措施保护呼吸功能•如为药物过量应立即停药，可静滴5%～10%葡萄糖液并按照药品使用说明书中推荐的方法采取解毒措施•如果出现其他严重不良反应，除立即停药外，应采取相应措施如抗过敏，保护器官功能等•大部分的药物不良反应是为一过性，停药后数日自动消失，可更换其他类药物继续治疗原发病•如果不良反应较轻而又必须使用该类药物时，适当减量或减量并联合应用具有类似作用的药物。对所发生的不良反应，必要时可加用对症治疗的药物药品不良反应报告原则与程序1•ADR上报的原则：可疑即报。报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构。国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应•ADR报告的程序：国家对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级上报2.一级医院药物不良反应监测组织结构图患者、亲属、陪护医生、护士临床科监测员药房信息收集站兼职收集员上报药品不良反应监测领导小组常用青霉素类抗生素•口服青霉素类品种—青霉素V—苯唑西林—氯唑西林—阿莫西林—阿莫西林/克拉维酸钾（奥格门汀）•静脉给药剂型—青霉素G—氨苄西林—氨苄西林/舒巴坦—替卡西林—替卡西林/棒酸—哌拉西林•—哌拉西林/他唑巴坦青霉素类抗生素的主要不良反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）过敏性休克：青霉素（0.004%～0.015%),病死率5%～10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等阿莫西林（约3%）神经系统反应（青霉素脑病）→→见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结青霉素类过敏性休克的抢救和预防•青霉素类过敏性休克的抢救原则和方法–分秒必争、就地抢救–皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml–迅速准备静脉输液,可重复给肾上腺素–静脉注射氢化可的松50～100mg或地塞米松–其他对症治疗，如保温、血压下降用升压药、呼吸衰竭用刺激呼吸中枢药，如因喉头水肿呼吸困难，必要时行气管切开术•青霉素过敏性休克的预防–询问病史、青霉素过敏者禁用–一定要做皮试–应在有抢救条件下注射青霉素青霉素类抗生素的主要不良反应及处理青霉素类除过敏以外的其他不良反应不良反应处理原则消化道反应口服青霉素类可能发生，饭后服用可减轻肝毒性,神经毒性大剂量青霉素及半合成青霉素均可能发生，应停药改用其他抗生素白细胞减少口服或注射制剂均可能发生，轻者停药即可恢复伪膜性肠炎广谱青霉素，如氨苄青霉素、阿莫西林等均有可能发生，应停药并给予对症处理二重感染长疗程使用广谱青霉素类均可发生金葡菌、绿脓杆菌，真菌及其他对青霉素不敏感致病菌的二重感染，应停药改为其他有效抗菌药青霉素类抗生素的禁忌•凡对青霉素、半合成青霉素有过敏史的患者禁用•有过敏性疾患或正处于高敏状态的患者原则上不用•普鲁卡因青霉素禁止静脉给药使用青霉素类抗生素的注意事项•青霉素类抗生素包括口服品种使用前应进行皮试•门诊注射青霉素类的患者应就地休息，观察30分钟•对携带口服青霉素品种回家的患者，应明确嘱咐不能给家属或亲友服用•棒酸单次剂量不超过0.2g,每日剂量一般不超过0.4g临床常用头孢类抗生素•一代头孢菌素：头孢替唑、头孢拉定（泛捷复）头孢唑林、头孢氨苄、头孢羟氨苄•二代头孢菌素：头孢尼西、头孢西丁、头孢美唑头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛•三代头孢菌素：头孢匹胺、头孢他定、头孢咪诺头孢曲松、头孢克肟、头孢他美酯头孢哌酮/舒巴坦•四代头孢菌素：头孢吡肟（先康）头孢类抗生素的主要不良反应•过敏反应：以皮疹、荨麻疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。•胃肠道反应：口服制剂较多见，腹部不适（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见,长期应用时可见伪膜性肠炎或二重感染•血液系统：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮）等，可出现嗜伊红细胞增多、中性粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血。•肝功异常：血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素升高•有肾脏毒性：如肌酐升高，尿量减少，偶见蛋白尿、血尿•局部反应：肌注时注射部位局部肌肉疼痛、静脉炎等头孢类抗生素的主要不良反应的处理•对准备使用的头孢类过敏的患者禁用•对-内酰胺类抗生素包括青霉素过敏的患者慎用•对肾功能受损的患者慎用或调整剂量使用•对连续使用两周以上的患者应密切注意是否有菌群失调情况碳青酶烯类抗生素中文名英文名缩写商品名亚胺培南/西司他汀Imipenem/cilastatinIPM/CST泰能美洛培南MeropenamMPM美平帕尼培南/倍他米隆Penipenam/BMLPPM/BML碳青酶烯类抗生素不良反应比较亚胺培南美洛培南佩尼培南对人体肾脱氢不稳定稳定不稳定肽酶-I稳定性需联用CST可单用需联用BML不良反应发生率较高低高中枢神经系统反应较高较低较高菌群失调/二重感染报道较常见较少见不详（含真菌二重感染）肾毒性对酶的诱导性高低不详应用碳青酶烯类的注意事项•-内酰胺类过敏者慎用•使用泰能不应超过6天，以免发生中枢神经系统毒性、二重感染，特别是真菌感染•因有中枢及肾毒性，单次剂量为0.5～1g,不应超过1.5g；每日剂量一般为2g，不应超过3g，已知肾功能障碍者应按规定调整剂量•使用时应注意菌群变化，对在用药中出现嗜麦芽窄食单孢菌以及产金属酶细菌的继发感染的患者应及时更换对原发致病菌和嗜麦芽窄食单孢菌都有效的抗菌药物，如舒谱深、左氧沙星，特美汀或联用•肾衰患者应调整剂量氨基糖苷类抗生素的主要不良反应•耳毒性：影响听觉和前庭功能，出现耳鸣、耳部饱满感、听力丧失、眩晕、共济失调等不可逆的耳毒性，耳毒性与血药浓度相关•肾毒性：少数患者会出现管型尿、蛋白尿，发生率为1.5%～10%，严重者会出现少尿和急性肾衰，肾毒性与剂量和患者的耐受性有关•神经肌肉阻滞作用：应注意不要与肌肉松弛剂合用•过敏反应：皮肤瘙痒、皮疹等，偶可发生过敏性（中毒性）休克•周围神经炎：可表现为麻木、针刺感或面部烧灼感•其他反应：中性粒细胞减少、血清氨基转移酶升高，恶心，呕吐，头痛，视力模糊等近年一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量耳聋可避免的药物已知不良反应耳毒性药物致听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害氨基糖苷类可避免的药物已知不良反应使用氨基糖苷类抗生素的注意事项•对本类药物过敏患者禁用•婴幼儿如非特殊需要，原则上不用•肾功能不全者、老年人慎用，必要时应作血药浓度监测，并按规定调整给药剂量•妊娠、失水、重症肌无力者慎用•庆大霉素不宜作耳部滴用•与两性