心脏能量代谢及治疗策略

心脏能量代谢及治疗策略•正常心脏能量代谢心脏—耗氧最多的器官•心脏每天向全身输送6~8吨血液！–心脏搏动：平均10万次/天–每搏输出量：60-80ml•心脏全天消耗约43kgATP–每秒消耗1mmolATP（0.507g）–能量储备：仅20mmolPi（ATP和PCr中的高能磷酸键）•＞90%的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供•＞90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体–线粒体占心肌细胞体积的30%•剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力心脏—供氧的调节•心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小–因为冠脉血流经心脏后，65%～70%的氧已被心肌摄取•心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉血流量的途径–心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等–非低氧的直接作用–神经和激素调节作用：短暂、弱•慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利用心肌能量代谢心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP能量代谢ATP生成储存（磷酸肌酸）利用ATP来源60%-90%脂肪酸10%-40%碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体）正常心肌ATP的来源心脏的供能方式葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮体ketonebodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主心肌代谢特点正常供氧状态的心脏代谢•缺血心脏的能量代谢临床治疗的启示•ACS心肌缺血，紧急开通血管是当务之急。但临床上往往发现进行了PCI或CABG，开通或重建了血运，心功能也不能立即恢复，有时心电图的恢复要延迟到数周以后.•以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血所致的损伤需要一定的时间进行修复.临床治疗的启示在心肌缺血的治疗中除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺血时的异常代谢，以求能更有效地利用O2资源，促进能量生成改善心肌功能？开源——节流——提高O2利用率心肌能量代谢药心肌代谢特点正常供氧状态的心脏代谢心肌代谢特点心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化糖代谢：有氧氧化受限糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞受损脂代谢：脂肪酸氧化脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积心脏能量代谢途径的变化无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化游离脂肪酸氧化无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化游离脂肪酸氧化5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情况低氧状况无氧酵解增强动员游离脂肪酸脂肪酸氧化速度增加显著降低葡萄糖氧化糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，胞内Ca2+超载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩力心肌缺血时：心肌缺血与缺氧引起的心脏改变•结构改变：心脏重塑•功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠•心血管事件发生时，既有不可逆的部分心肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿抑心肌、冬眠心肌与正常心肌•如何提高存活心肌的能力问题值得我们关注心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因冠状动脉狭窄导致心肌供血不足心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大心肌细胞线粒体密度相对减少室壁张力增大，心肌耗氧增加心肌微血管功能障碍心力衰竭时心肌能量代谢的变化心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP的浓度较正常下降约25%-30%心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约20％一30％。这使得心肌收缩和舒张的能力下降。主要原因：心脏底物利用的变化线粒体的氧化机能障碍心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗心肌能量代谢治疗改善心肌代谢的药物机制：主要以刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供60％－70％的能量与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少常用的心肌能量代谢药物曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）曲美他嗪(Trimetazine)•新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂–通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生•可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况•能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级•已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP,增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢保护心肌细胞左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱）•1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子•左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与•又称左旋肉毒碱•脂肪酸代谢的必需辅助因子•具有氨基酸结构•是小分子物质：分子量为162道尔顿•血浆清除半衰期：1小时左卡尼汀：成份和结构CH3CH3CH3━NOHOO¯+脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代谢障碍能量产生障碍游离脂肪酸堆积脂肪酸β氧化ATP生成心脏收缩功能受损长链脂酰CoA堆积脂酰卡尼汀/卡尼汀比值细胞膜稳定性下降心衰时心肌能量代谢的改变左卡尼汀对心血管系统的作用生化作用•加速心肌脂肪酸的β-氧化•降低血液和组织游离脂肪酸浓度•降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值•减少有毒脂肪酸酯的聚集•增加糖的氧化左卡尼汀对心血管系统的作用临床作用•防治心肌缺血，提高运动耐力•缩小心肌梗死面积，减轻心室重构•抗心律失常，减少室颤发生率•改善心脏功能磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质•PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中•PCr12000卡/mol•ATP7300卡/mol•ADP3800卡/mol•PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备–在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持–当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度磷酸肌酸钠：分子结构高能N-P键，水解释放12,000卡/mol的能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；在肌浆网为Ca2+通道提供能量；在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：能量快速释放和利用磷酸肌酸：直接供能ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸H+细胞膜主要机制：Lohmann反应•磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr具有阳性和阴性双重极性的两性离子,分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。•磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂–减少磷脂的流动性而稳定细胞膜–稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用磷脂酶溶血磷脂PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄无氧酵解供能氧供应不足H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸•通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少细胞过氧化损害。•通过抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害磷酸肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤1,6二磷酸果糖（FDP）•糖代谢的中间产物•糖代谢的重要催化剂–通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶–促进糖酵解、糖利用–促进ATP生成•提高功能效率–进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP–减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖（FDP）•FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从而减轻自由基对组织的直接损害•FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中的变形能力，并抑制红细胞聚集•FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于红细胞向周围组织释放氧，提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环1,6二磷酸果糖（FDP）•增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强心肌收缩，改善心功能恢复受损心肌的活力，从而有效的增强心肌收缩力•增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善心功能1,6二磷酸果糖：药理作用•抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放–减轻自由基对组织的直接损害•增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量–提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环–有利于红细胞向周围组织释放氧•抗心律失常作用–使心肌细胞释放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用–稳定细胞膜，改善心肌传导作用•改善心肌代谢–增强心肌收缩，改善心功能糖脂肪蛋白质（某些氨基酸）FDP、曲美他嗪通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能——30分钟后，需氧PCr+ADPCr+ATPPCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能—即刻起效，不须氧CPKFDP左卡尼汀与PCr的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化左卡尼汀曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能