替加环素

替加环素Tigecycline第三军医大学附属西南医院临床药师培训抗感染专业胥陶2013年8月16日替加环素:第一个甘氨酰环素类抗生素甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素米诺环素衍生物化学结构式在9位上增加甘氨酰氨基细菌对不同抗菌药物的耐药机制抗生素耐药机制β-内酰胺类•产生β内酰胺酶•通透性改变•作用靶位改变氨基糖苷类•药物渗透减少•药物外排增多•酶的修饰钝化作用•核糖体结合位点的改变大环内酯类•靶位改变•灭活酶的产生•主动外排系统喹诺酮类•靶位改变•细胞膜渗透性改变•药物主动外排系统四环素类•细胞膜外排系统•破坏或合成新的蛋白(核糖体蛋白改变)碳青霉烯类•外排泵蛋白•核糖体保护蛋白汪复等。实用抗感染治疗学。2004。不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变•如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解•与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变•与喹诺酮类的耐药相关PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.有效对抗多种耐药机制对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强与其他四环素类或其他抗菌药物不易产生交叉耐药独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成有效对抗四环素类两大耐药机制•替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足•结合位点不同，结合方式独特•具有很高的结合力药代动力学特性—分布替加环素广泛分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.药代动力学特性—代谢和排泄•代谢•替加环素在体内并不经过广泛的代谢•在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%•排泄•双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄•总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄•代谢产物没有任何活性PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.胆汁/粪便尿其他•目前仅有静脉剂型药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)•替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAEDilipNathwanietal.IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌GilbertDN,etal.热病.40版,2011.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感广谱•G+:替加环素应作为多药耐药金黄色葡萄球菌感染的推荐药物，包括对糖肽类中介的葡萄球菌。许多研究表明:替加环素是对肠球菌属最有效的抗生素，且不论其对万古霉素敏感或耐药与否。•G-：替加环素对肠杆菌科细菌具有高度活性，不论其是否产ESBL。对奇异变形菌和吲哚阳性变形菌活性低，铜绿假单胞菌对其天然耐药。对其他非发酵阴性菌具有较好抗菌作用，包括乙酸钙不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌。以及流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、单核细胞增生李斯特菌、多杀巴斯德菌、宋内志贺菌和脑膜炎奈瑟球菌。厌氧菌：替加环素对绝大部分拟杆菌属，包括卵形拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌高度敏感。对消化链球菌属具有高度的抗菌活性。对各种接受测试的产气荚膜梭菌、艰难梭菌、双路普雷沃尔菌、疮疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感。研究显示替加环素对艰难梭菌活性最好，甚至超过甲硝唑。非典型病原体：对肺炎支原体活性强于米诺环素或四环素，但对解脲支原体活性弱于米诺环素、四环素。对肺炎衣原体、沙眼衣原体、沙眼支原体活性强大。ForeignMedicalSciencesSectionofPharmacy2007Apri;l34(2)对G+菌的抗菌活性强常见G+菌(包括耐药菌)对替加环素的敏感率均高达100%导致IAI的主要G+菌包括：•屎肠球菌10.8%•粪肠球菌7.4%•凝固酶阴性葡萄球菌5.6%•金黄色葡萄球菌4.4%MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.广谱对G-菌的抗菌活性强常见G-菌对替加环素的敏感率均90%杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.导致IAI的主要G-菌包括：•大肠埃希菌31.0%•肺炎克雷伯菌11.3%•铜绿假单胞菌9.5%•鲍曼不动杆菌6.9%•阴沟肠杆菌2.0%•嗜麦芽窄食单胞菌1.7%广谱多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素等15种抗菌药物的耐药性分析抗菌药物耐药中介敏感替加环素5.0095庆大霉素100.000亚胺培南70.08.022.0氨苄西林100.000左氧氟沙星78.07.015.0复方新诺明80.0020.0氨苄西林/舒巴坦95.005.0哌拉西林/他唑巴坦70.08.022.0阿米卡星85.0015.0头孢唑林100.000头孢替坦100.000头孢曲松97.003.0妥布霉素100.000头孢他啶96.004.0头孢哌酮/舒巴坦20.0080.0多重耐药鲍曼不动杆菌耐药性(%)临床检验杂志2011年10月第29卷第7期ChinJClinLabSci，Oct．2011，Vol．29，No．7替加环素与其他四环素体外抗菌活性比较替加环素四环素强力霉素米诺环素G+金葡菌s0.12~0.510.50.12金葡菌r0.25~53222表皮葡球菌s0.52NA0.5表皮葡球菌r0.58NA4肺炎链球菌s0.06~0.1253288肺炎链球菌i0.0664816肺炎链球菌r0.06~0.12564816化脓性链球菌0.0640.50.25粪肠球菌0.12~0.251281532屎肠球菌0.12~0.25641616替加环素与其他四环素体外抗菌活性比较替加环素四环素强力霉素米诺环素G-枸橼酸杆菌0.5~28NA8产气肠杆菌14NA2阴沟肠杆菌0.5~48NA8肠粘附性大肠杆菌0.58NA8肺炎克雷白菌致细菌1~24NA4铜绿假单胞菌1632NA32流感(嗜血)杆菌0.5~10.5NA8厌氧菌产气荚膜梭菌0.25~0.580.1250.125其他肺炎衣原体0.125NA0.25NA肺炎军团杆菌NA1~844肺炎支原体0.2511.61所有数据为MIC90mg.L-1,MIC为抗菌药物最低抑菌浓度;NA:如果分离得到的菌株小于10,MIC90值不予采用AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2007Jul11(7)已被批准用于复杂性腹腔内感染(cIAI)的治疗已获FDA批准的适应症：•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)•社区获得性细菌性肺炎•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)国内批准的适应症•成人复杂性腹腔内感染(cIAI)–本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者–有高度的抗疟活性，与其他抗疟药无交叉耐药。StarzengruberP,ThriemerK,HaqueR,etal.Antimalarialactivitryoftigecycline,anovelglycylcyclineantibiotic.antimicrobagentschemother2009,53(9):4040-4042权威指南推荐治疗cIAI指南指南推荐IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI40版《热病》•推荐替加环素治疗以下感染性疾病–疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗–高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充•推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：–疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎–耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.GilbertDNetal.热病.40版，2010BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶轻-中度cIAI重度cIAI单一用药•头孢西丁•厄他培南•莫西沙星•替加环素•替卡西林/克拉维酸•亚胺培南/西司他丁•美罗培南•多利培南•哌拉西林/他唑巴坦联合用药•头孢唑啉，头孢呋辛，头孢曲松，头孢噻肟，环丙沙星或左氧氟沙星+甲硝唑•头孢吡肟，头孢他啶，环丙沙星或左氧氟沙星+甲硝唑SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI2010IDSA成人cIAI诊断和管理指南2010年权威40版《热病》对替加环素推荐意见临床抗微生物治疗的初始选择•轻中度住院治疗的憩室炎、直肠周围脓肿、腹膜炎。如：局限性阑尾周围腹膜炎、憩室旁脓肿等•四肢，非糖尿病性蜂窝组炎高度耐药菌的治疗选择•对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药(最小抑菌浓度500μg/ml)；β-内酰胺酶阴性的粪肠球菌•屎肠球菌•对万古霉素耐药；对链霉素和庆大霉素高度耐药(最小抑菌浓度500μg/ml)•对青霉素、氨苄西林和万古霉素耐药，对链霉素和庆大霉素高度耐药•对甲氧西林耐药(与医疗相关的)金黄色葡萄球菌GilbertDNeta