骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征【概述】【病因】【分型】【临床表现】【诊断标准】【概述】骨髓增生异常综合症（myelodysplasticsyndrome,MDS）是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。其具体临床表现为贫血，可伴有感染或出血，部分病人可无症状。部分患者可有肝，脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。MDS发病率约10/10万～12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％～70％，男女之比为2：1。MDS30%～60%转化为白血病。其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血，尤其是颅内出血。【病因】MDS的病因尚不明确，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物（如化疗药），辐射（放疗），工业反应剂（如苯，聚乙烯）以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS．MDS和急性白血病一样，是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”。主要累及髓系细胞，使骨髓粒，红及巨三系细胞无效病态造血，其凋亡细胞数量明显增加。【分型】1、难治性贫血（Refractoryanemia,RA):①血象：贫血，偶有粒细胞减少、血小板减少而无贫血；网织红细胞减少；红细胞及粒细胞有病态造血现象；原始细胞＜１％。部分患者可检出小巨核（免疫荧光法）；②骨髓：增生活跃或明显活跃，红系增生并有病态造血现象。原始细胞５％。2、伴环行铁粒幼细胞增多的难治性贫血，（Refractoryanemmiawithringsideroblasts,RAS):①血象：与ra相似；②骨髓：除ＲＡＢ表现外，还有铁粒幼红细胞增加，占所有有核细胞的１５％。３、难治性贫血伴有原始细胞增多（rafractoryanwmiaofbasts,RAEB)①二系或全血细胞减小，多见粒系病态造血现象，原始细胞〈５％；②骨髓：增生明显活跃，粒系及红系都增生。三系都有病态造血现象。原始细胞为５％－２０％；③原幼细胞可见到AUER小体。４．转化中的原始细胞增多性难治性贫血（RAEBintransformation,RAEB-t);血象及骨髓与raeb相似，但应具备下述三种情况的任一种：血中原始细胞＞５％；②骨髓中原始细胞占２０-30%；５、慢性粒，单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemiaCMML):①血象：单核细胞绝对值＞１ｘ１０9／Ｌ，粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常，原始细胞＜５％；②骨髓：同raeb,原始细胞５％－２０％之间。WHO诊断标准①难治性贫血（RA）；②环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血（RAS）；③难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB），按骨髓中原粒细胞多少分RAEB-1（原粒5%~9%）、RAEB-2（原粒10%~19%）两型；④伴多系病态造血的难治性细胞减少（RCMD），即指那些不伴贫血的具有二系以上病态造血的血细胞减少；⑤5q-综合征；⑥不能分类，指不能归纳入上述各型的MDS。【临床表现】〖症状〗MDS通常起病缓慢，少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病，在一年之内约由50％以上。贫血患者占90％。常为中度贫血，表现为面色苍白，头晕乏力，活动后心悸气短等。发热占50%，其中原因不明性发热占10％～15％，感染部位以呼吸道，肛门周围和泌尿系为多。出血占20％，常见于呼吸道，消化道，也由颅内出血者，早期的出血症状较轻，多为皮肤粘膜出血，牙龈出血或鼻衄，女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重，脑出血成为患者死亡的主要原因之一。〖体症〗一般无特殊体征，仅少数病例有肝，脾，淋巴结肿大，脾脏肿大者常为中，轻度。晚期可有胸骨压痛。〖常见并发症〗感染：急性白血病MDS中RA,RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13％，此组病例生存期达50个月；MDS中RAEB与CMML组中则有35％～40％演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅14～16个月，RAEB-T演变位急性白血病，中位生存期为三个月。出血：约20％的MDS患者有出血表现，常见于皮肤，呼吸道，消化道等，也有颅内出血者。【诊断标准】1、临床表现以贫血症状为主，可兼有发热或出血。2、血象全细胞减少，或任一，二系细胞减少，可有巨大红细胞，巨大血小板，有核红细胞等病态造血表现．3、骨髓象有三系或二系，或任一系血细胞的病态造血，或是淋巴样小巨核细胞4、除外其他伴有病态造血的疾病。5、法美英（FAB）协作组将MDS分为五型。检查一、血象：外周血全血细胞减少，其程度依不同分型而异。如难治性贫血（RA）以贫血为主，难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）或转变中的RAEB（RAEB－T）则常有明显的全血细胞减少。二、骨髓象：骨髓活检在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。ALIP现象。三、细胞遗传学研究：异常克隆的检出率显著提高。染色体的检查对预测预后具有一定价值。四、体外骨髓培养的研究：体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。五、其他：约20％血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。鉴别诊断CAAPNHMACML【常规治疗】MDS由于分期不同，治疗上应随患者的病情采用相应的不同的治疗对策。RA,RAS以贫血为主症，此时采用药物刺激骨髓造血为主，兼以诱导分化剂治疗；RAEB患者以小剂量化疗或加诱导分化剂治疗；而容易转化为急性白血病的RAEB-T应采用类似急性白血病的常规联合化疗为主的治疗。〖刺激素造血剂〗适用于RA,RAS型。1、康力龙6～8mg/d，分次服用，疗程至少3个月，最长可服一年以上。部分患者肝功能会受损，可合并使用联苯双酯。若因肝功能受损多次停药者，可改用丙酸睾丸酮肌内注射，每日50～100mg，连续治疗半年以上方可判断疗效。2、泼尼松30～40mg/d,分次服用，适用于MDS合并溶血。〖诱导分化剂〗维甲酸类（1）全反式维甲酸：30～60，分3次口服，疗程应在3个月以上，对RA较好，（2）顺式维甲酸：（3）分3次口服，疗程至少3个月。主要副作用为口唇干燥，皮肤过度角化，关结肌肉疼痛，肝功能伤害。为可逆性改变，与剂量相关。VtD30.25~15mg/日,8~24周一疗程干扰素n100~150万m/日，连用3个月RAEB及RAEB-T型治疗：可先试用康力龙+全反式维甲酸。3个月无效者，试用其它药物。(1)诱导分化剂：用法同上(2)对RAEB用小剂量Ara-c、三尖杉。对RAEB-T小剂量Ara-c，亦可用DA、HA、HE方案3、联合化疗，对年龄小于60岁，白细胞计数偏高的高维MDS患者，可采用联合化疗。可先用急性髓细胞性白血病（AML）化疗方案.MDS患者绝大多数表现为血象二系或全细胞减少，对化疗耐受性差约3/1病例死于骨髓衰竭有关的并发症，1/2转变为急性白血比病，应根据MDS患者的分型，血象，年龄，一般状况，骨髓幼稚细胞数等进行个体化治疗。抗血管生成药物反应停（Thalidomide）：具有抗血管发生作用和拮抗TNFα的功能以及T细胞共刺激作用。试验表明，反应停主要作用于红系，对其他两系也有一定作用。反应停的副作用主要为神经毒性，有试验表明超过200mg/d毒性即明显增加。细胞因子1）红细胞生成素（Epo）体外试验证明Epo可促进MDS患者BFU-E、CFU-E的集落增殖，因而应用Epo可改善部分低危MDS患者贫血。剂量：1万U/d，肌肉或皮下注射，连续应用，如无效，可加量至2万U/d。不良反应：偶见高血压，既往有高血压病史患者应予注意。有效率：约20%~30%患者有效。疗效大多出现在应用后4~8周，但亦有患者连续应用半年以后才出现疗效。（2）粒细胞集落和粒巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）剂量：可从小量开始应用，逐渐加大剂量，75μg/d→150μg/d→300μg/d，以中性粒细胞升至正常水平后减量维持。不良反应：发热、骨疼、极少数患者可发生骨髓内纤维细胞增多。有效率：70%~80%MDS患者有效。（3）白介素-11（IL-11）剂量：低剂量，10μg/kg/d，连续注射。不良反应：发热、骨疼、面部潮红。有效率：据国外一组报告有效率可达38%。低危MDS：低危MDS主要包括RA及RAS.骨髓幼稚细胞≧0.03,可采取以诱导分化加骨髓造血为主的治疗方案。高危MDS:高危MDS主要包括RAEB,RAEB-T,CMML.年龄小于45岁，可采取以联合化疗加骨髓移植或外周造血干细胞移植为主的治疗方案，骨髓移植若患者年龄小于30岁，化疗能取得缓解，无骨髓纤维化，且有HLA配型相合得供髓源（最好是同胞兄弟姐妹）则可选择做骨髓移植，目前多采用外血干细胞移植来代替骨髓造血干细胞移植。四、疗效标准采用欧洲MDS协作组标准完全缓解：血红蛋白120g/L，中粒1.5×109/L，Plt100×109/L，BM中原粒5%，病态造血消失，染色体畸变消失。部分缓解：网织红细胞1%和不输血Hb较疗前增加35%或/和中粒较疗前增加35%或/和血小板较疗前增加35%及BM中原粒明显减少或至少不增加，脏器肿大缩小50%。微效：符合以下条件3个或3个以上者：(1)Hb较疗前增加20g/L；(2)中粒较疗前增加1.0×109/L；(3)血小板较疗前增加20×109/L；(4)输血量减少50%以上；(5)BM中原始细胞无增加，(其中第5条为必备条件)稳定：无变化进展：细胞减少加重，外周血原粒50%，BM中原粒30%及任何在FAB分型范畴内时进展。