良性前列腺增生症的药物联合治疗

BPH的药物治疗临床医学七年制2000届任煜BPH概念良性前列腺增生症（benignprostatichyperplasia，BPH）简称良性前列腺增生或前列腺增生，是老年男性最常见的泌尿外科疾病之一。良性前列腺增生其实是病理诊断，主要表现为前列腺腺上皮或基质增生，并非细胞肥大，因此过去称之为前列腺肥大是不准确的。前列腺BPH高倍镜下结节状增生前列腺增生大体所见BPH增生腺体两层细胞与腔内淀粉样物质增生腺体扩张呈囊状BPH病因及发病机制目前BPH的具体发病原因依然不明。双氢睾酮学说雌激素学说细胞凋亡学说其他：基质和上皮学说，干细胞学说等BPH临床症状梗阻：排尿踌躇，尿线断续，终末滴尿，尿线细而无力，排尿时间延长，排尿不尽感，充盈性尿失禁等刺激：尿频，尿急，夜尿增多，尿量少，急迫性尿失禁后期症状：尿潴留，充盈性尿失禁，肾功能损害IPSS评分BPH治疗BPH治疗等待观察药物治疗微创治疗外科手术治疗BPH药物治疗α1-肾上腺素受体阻滞剂如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛5α-还原酶抑制剂如非那雄胺天然植物药（舍尼通）α1-肾上腺素受体阻滞剂前列腺的增大引起流出道的梗阻：①由组织增生形成的肿块引起的静力性梗阻。②由包括膀胱颈、前列腺的平滑肌组织在内的间质和前列腺包膜收缩引起的动力性梗阻。据推测由交感神经调节的张力构成了膀胱颈出口阻力的40%，这也是产生和应用α－受体阻滞剂治疗BPH的内在机理。α1-肾上腺素受体阻滞剂优点：起效快，血清半衰期的长短使得每日只需1次服药成为可能，有诱导前列腺细胞凋亡的作用。缺点：不能使前列腺体积缩小，且有一定心血管副作用。α1a-肾上腺素受体阻滞剂Tamsulosin（坦索罗辛或哈乐）5α-还原酶抑制剂基于双氢睾酮学说通过阻断睾酮转换成为双氢睾酮（DHT），从而抑制前列腺增生，使前列腺体积缩小。5α-还原酶抑制剂优点：可缩小前列腺体积治疗BPH相关性血尿减少TURP围手术期出血问题降低危险度缺点：起效慢对PSA水平有抑制作用天然植物药天然植物药虽然已被广泛应用，可减轻患者临床症状，但治疗BPH的作用机制未得到充分证实。天然植物药--舍尼通舍尼通是由瑞典纯种裸麦花粉经保鲜、破壳、提取、去除过敏原等技术提纯出来的两种活性成分精制而成，即水溶性成分P5（阿魏酰γ-丁二胺）和脂溶性成份EA-10（植物生长素）。舍尼通的药理作用舍尼通中的特定化合物通过阻断DHT和受体结合而阻断了前列腺增生的过程。抑制前列腺成纤维细胞增殖。舍尼通可增加膀胱逼尿肌收缩力和松弛尿道平滑肌，并能抑制去甲肾上腺素诱发的膀胱肌肉收缩，对富含胆碱能神经的膀胱颈、后尿道有抑制作用。抑制环加氧酶和脂加氧酶的活性，阻断白细胞三烯-花生四烯酸代谢途经，抑制内源性炎症介质的合成，具有抗炎、抗水肿作用。舍尼通的副作用舍尼通绝对没有毒性。临床用药二十多年来，没有一例因副作用停药的报道，所以对慢性、需长期服药、用药对象是中青年人和老年人的前列腺疾病患者来说是十分安全的。不影响DHT水平，故不影响性功能。不影响PSA的浓度改变，故不影响前列腺癌的早期生化检测。从未发现过舍尼通和其他药物有相互干扰作用、所以对多病的老年人来说，服用舍尼通时可以同时使用治疗其他疾病的任何药物。舍尼通除尽了花粉中的过敏原物质，对病人不会有任何过敏性刺激反应。市场份额联合治疗α1-肾上腺素受体阻断剂和5α-还原酶抑制剂是通过不同机制来发挥临床治疗效果的。有人提议联合治疗能够发挥两种药物的长处，α1-肾上腺素受体阻断剂能够迅速缓解症状，5α-还原酶抑制剂对于远期结果和疾病进程具有长期疗效。联合治疗－－LeporHLeporH等的一项在1229例美国老兵的多中心随机双盲对比研究显示：α1-肾上腺素受体阻滞剂的临床疗效优于5α-还原酶抑制剂。相对于单纯α1-肾上腺素受体阻滞剂（特拉唑嗪）或单纯5α-还原酶抑制剂（非那雄胺）治疗组而言，两种药物的联合应用有增强疗效的趋势，但与单纯组治疗组比较IPSS评分下降和最大尿流率的改善无统计学显著性。联合治疗－－KirbyRSKirbyRS等的欧洲多沙唑嗪及联合治疗前瞻随机性研究PREDICT（2003）对1095例50-80岁的男性进行52周的双盲对照试验。研究表明，单用多沙唑嗪组或联用多沙唑嗪和非那雄胺组比安慰剂组或单用非那雄胺组疗效好。降低IPSS评分8.3-8.5（P0.001），增加最大尿流率3.6-3.8ml/s（P0.001）。多沙唑嗪和非那雄胺联合治疗组与单用多沙唑嗪组之间则无显著统计学差异。联合治疗－－BaldwinKCBaldwinKC等（2001）对272例前列腺体积＞40ml，IPSS＞20分的BPH患者，用α1-肾上腺素受体阻滞剂及非那雄胺联合治疗，发现其疗效比单用α1-肾上腺素受体阻滞剂好。而后分别在3、6、9、12个月时停用，观察其疗效，结果表明，在联合用药9月后停用α1-肾上腺素受体阻滞剂的25例患者中21例（84%）的疗效稳定，症状无加重。联合治疗－－SMART-1SMART-1（TheSymptomManagementAfterReducingTherapy）对度他雄胺与坦索罗辛联合治疗BPH的疗效观察显示：度他雄胺与坦索罗辛联合应用24～36周后可迅速解除BPH进一步发展的危险，在坦索罗辛停用24周后，大部分患者（77%）仍保持症状的缓解。93%的患者在停止坦索罗辛治疗的36周后仍持续症状减轻作用。联合治疗现在对α1-肾上腺素受体阻滞剂与5α-还原酶抑制剂联合治疗的研究很多，有的认为联合治疗与单用α1-肾上腺素受体阻滞剂治疗无明显差异，有的认为联合治疗比任何一种药单用要更为有效。这两者之间之所以有这么明显的差距是因为各个研究评估症状评分的方法不同，更重要的是不同研究中病例的前列腺大小不同，时间长短不同。有研究表明非那雄胺对前列腺较大患者更有效。联合治疗－－MTOPS最近一项药物治疗前列腺症状（MTOPS）的研究结果显示，合用非那雄胺（5α-还原酶抑制剂）与多沙唑嗪（α1-肾上腺素受体阻滞剂）可显著减缓良性前列腺增生的进展，而且，合用疗效优于两种药物单用的疗效。联合治疗和非那雄胺能显著减少急性尿潴留的危险度和手术治疗的需求，而多沙唑嗪却不能改善以上症状。多沙唑嗪、非那雄胺和联合治疗都能改善症状评分，其中联合治疗效果更佳。但联合用药的不良反应发生率较单独使用非那雄胺或多沙唑嗪高。危险度症状及PSAP值急性尿潴留的危险度手术治疗的需求不良反应联合治疗基于MTOPS的为期4.5年的多中心双盲安慰剂对照临床研究的结果，现FDA已经批准非那雄胺与多沙唑嗪联用治疗BPH。参考文献[1]LeporH,WillifordWO,BattyMJetal.fortheVeteransAffairCooperativeStudiesBenignProstaticHyperplasiaStudygroup:Theefficacyofterazosin,finasteride,orbothinbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed1996;335:533–9[2]KirbyRS,RoehrbornC,BoylePetal.ForthePREDICTStudyinvestigators.Efficacyandtolerabilityofdoxazosinandfinasteride,aloneorincombination,intreatmentofsymptomaticbenignprostatichyperplasia.TheProspectiveEuropeanDoxazocinandCombinationTherapy(PREDICT)Trial.Urology2003;61:119–126[3]BaldwinKC,GinsbergPC,RoehrbornCG,HarkawayRC.Discontinuationofalpha-blockadeafterinitialtreatmentwithfinasterideanddoxazosininmenwithlowerurinarytractsymptomsandclinicalevidenceofbenignprostatichyperplasia.Urology.2001Aug;58(2):203-209[4]BarkinJ,GuimaraesM,JacobiG,PushkarD,TaylorS,vanVierssenTripOB.Alpha-blockertherapycanbewithdrawninthemajorityofmenfollowinginitialcombinationtherapywiththedual5alpha-reductaseinhibitordutasteride.EurUrol.2003Oct;44(4):461-466[5]D.Vaughan,J.Imperato-Mcginley,J.Mcconnelletal.Long-Term(7to8-year)experiencewithfinasterideinmenwithbenignprostatichyperlasia.AdultUrology2002;60(6):1040-1044[6]OliverM.Bautista,JohnW.Kusek,LeroyM.Nyberg,Jretal.StudydesignoftheMedicalTherapyofProstaticSymptoms(MTOPS)trial.ControlledClinicalTrials24(2003)224–243[7]McConnellJD,RoehrbornCG,BautistaOMetal.Thelong-termeffectofdoxazosin,finasterideandcombinationtherapyontheclinicalprogressionofbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed2003;349:2387–2398[8]FDA批准非那雄胺与多沙唑嗪联用治疗BPH,世界临床药物,2004Vol.25No.6:321谢谢大家