肺癌的抗血管生成的应用(2016-5-25)

工作、教育背景个人简历:方勇博士，主任医师2000年2月－2003年6月浙江大学医学院肿瘤学专业获博士学位2001年1月－2003年1月美国南卡医科大学病理系专业联合培养2009年10月－2014年10月浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师2011年3月－2012年3月美国纽约大学医学院2014年11月起浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科主任医师2013年1月-至今浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员；浙江省数理医学会理事；浙江省肿瘤化疗专业委员会常委兼秘书，青年委员会副主任委员;中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会委员；国家留学基金委课题评选、浙江省自然科学基金、浙江省卫计委课题评选专家。学术兼职：抗血管生成在晚期肺癌治疗中的临床应用方勇微信号：fangyzju浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科肺癌江毅午马凤飞飞杭州空气质量，PM2.5经常爆表010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300整体男性女性80-85岁发病率最高中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。01002003004005006007008009001000110012001300140015001600170018001900200021002200230024002500整体男性女性85岁以上死亡率最高中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）发病率与死亡率最高的均是肺癌，排名前十病种的发病率占比76.39%。排名前十病种的死亡率占比84.27%.7人7人7人7人21人22人29人29人36人54人0102030405060甲状腺癌膀胱癌淋巴癌胰腺癌乳腺癌食管癌肝癌结直肠癌胃癌肺癌前10名癌症每10万人发病数4人4人4人5人7人14人17人26人26人46人05101520253035404550淋巴癌脑癌白血癌乳腺癌胰腺癌结直肠癌食管癌胃癌肝癌肺癌前10名癌症每10万人死亡数重要因素中国癌症高峰尚未到来！遗传易感性？？？——内在因素吸烟工业职业暴露4%饮酒4%放射线1%环境污染2%其它未知因素5%高危因素肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展主要内容以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石疗效进入瓶颈，PFS3-4个月，OS不超过1年WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68•ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响研究ORR(%)PFS(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素（恩度）[更安全不易耐药,适合长期维持治疗]CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.2014May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThoracOncol.2011;6:1104–1109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab+CPvsCP12009AVAiLbevacizumab+CGvsCG22014LUME-Lung1nintedanib+docvsdoc62013SAiLbevacizumab+chemovschemo3AVAPERLbevacizumab+pem/cis→pem+bev4vsbev4BEYONDbevacizumab+CPvsCP5JO25567bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+docvsdoc8抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDOIIIendostar+NPvsNP9ENDOIVendostar+chemovschemo10ENDOTCendostar+TCvsTC112011ENDO2ndendostar+docvsdoc12一线/二线研究AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS12MONTHSinbevacizumabpatientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLCOS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月1.Scagliotti,etal.Oncologist20092Sandler,etal.NEJM20063.RecketalAnnOncol20104.Wozniak,etal.ASCO20105.Crinò,etal.LancetOncol20106.BarlesietalESMO201112.313.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=`0.75`ARIES4“13.3”由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-A单抗）只限于晚期非鳞NSCLC抗VEGFR2单抗+化疗在二线NSCLC：REVEL－研究设计及结果MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006;OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位PFS腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P0.001)3.0m(HR0.76P0.0001)9.7(HR=0.84)Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受•N=1253•病理学证实的IV期NSCLC•一线铂类基础化疗+/-维持治疗后•ECOGPS0/1•允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1.4个月的总生存期•IIIB/IV期*或复发NSCLC•一线化疗失败后•所有组织学类型•ECOGPS0or1•既往未行多西他赛或VEGF/VEGFR抑制剂**治疗•无活动性脑转移Nintedanib200mgBIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=655)安慰剂BIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=659)RPDPD1:1N=1314主要终点：PFS(独立中心评估)；次要终点：OS(预设全组和腺癌亚组)MellemgaarsA,etal.2013ESMOAbstract3409100806040200024681012141618Nintedanib+多西他赛(n=565)：中位3.4个月安慰剂+多西他赛(n=569)：中位2.7个月HR=0.79(95%CI:0.68-0.92)P=0.0019时间(月)PFS中位OS腺癌亚组OSNinte+DOC10.1m12.6PL+DOC9.1m(HR=0.94P=0.2720)10.3(HR=0.83P=0.0359)抗血管生成TKI+化疗在二线NSCLC：LUME-Lung1：研究设计与结果Nintedanib达到主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月）2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市恩度：更高活性的内皮抑素(Endostar)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性Unravelingthemysteriesofendostatin.IUBMBLife,2009,61(6):613-26.AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS12MinbevpatientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月1