固体分散体的类型

第十一章固体分散体、包合物和微粒第一节固体分散体一、概述1.含义固体分散体：soliddispersion，药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，也称固体分散物。固体分散体是一种制剂的中间体。2.意义（目的、特点）•增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；•控制药物释放（速度、部位）；•掩盖药物的不良嗅味和刺激性；•液体药物固体化；•利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，增加药物的稳定性。•固体分散体可作为“中间体”，制成各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还可直接制成滴丸。•药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象缺点：•载药量小；•物理稳定性差；•工业化生产困难药物固体分散体颗粒片剂胶囊加工颗粒二、载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性PEGPVP表面活性剂类有机酸类糖类、多元醇类ECEudragitRL、EudragitRS脂质类CAP、HPMCP、CMECEudragitL、EudragitS1.水溶性载体材料PEG类常用PEG4000、PEG6000；熔点低55~60℃；可显著提高药物的溶出速率；多采用熔融法；PVP类熔点高265℃，常用溶剂法；易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感；常用PVP-k30;表面活性剂类含聚氧乙烯基，泊洛沙姆188、SDS、Tween-80；载药量大；有机酸类枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸等材料溶于水，不溶于有机溶剂；糖类右旋糖酐、半乳糖、蔗糖；常于PEG类联合应用；醇类甘露醇、木糖醇、山梨醇适用于剂量小、熔点高的药物；尿素极易溶于水；多用于利尿类难溶性药物制备固体分散体；2.难溶性载体材料纤维素类EC；溶剂蒸发法；用于缓释制剂；可在EC中加入致孔剂（HPC、PEG、PVP）调节释放速度；聚丙烯酸树脂类EudragitE、EudragitRL、EudragitRS；肠液中不溶，在胃液中可溶胀，溶剂蒸发法，缓释固体分散体的材料。也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等应采用熔融法制备3.肠溶型载体材料纤维素类CAP、HPMCP、CMEC；不溶于胃液，但均能溶于肠液中。可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体；也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果。聚丙烯酸树脂类EudragitL、EudragitS多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；三、固体分散体的类型1.速释型固体分散体载体为强亲水性原理（1）药物的存在状态•增加药物的分散程度；•分子分散无定形分散微晶分散（2）载体的作用提高了药物的溶解度；提高药物的可润湿性；保证了药物的高度分散性；载体对药物的抑晶性；2.缓（控）释型固体分散体原理：3.肠溶性固体分散体载体为肠溶性载体四、制备方法1.熔融法过程：关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。适用于熔点低或对热稳定的药物和载体，PEG、枸橼酸、泊洛沙姆等可用此法制备滴丸。2.溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）过程：除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥等；3.溶剂-熔融法药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。4.其它方法溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥研磨法：五、固体分散体的验证固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查的首要项目。溶出速率测定：热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量法（DSC）X射线衍射法IRNMR第二节滴丸1.含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。（固体分散体制成滴丸）•主要供口服。•我国独有剂型；•中药滴丸占75%速效救心丸复方丹参滴丸2.特点工艺方面•设备简单、操作方便，工序少，生产成本低于同品种片剂的50%；•主药在基质中分散均匀，溶散时限、含量、重量差异、外观稳定；•药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易水解、挥发性药物•不需粉碎，车间无粉尘剂型方面•溶散时限短，5~15分钟；•生物利用度高；•稳定性高；•体积小，重量轻，便于携带；•舌下含服，起效快，生物利用度高；•单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使用；•改善眼、耳、鼻、牙的用药；3.滴丸剂的种类•速效、高效滴丸：水溶性基质，熔融法。如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗效不减。•缓释、控释滴丸：氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天放一颗。•包衣滴丸可包糖衣、薄膜衣•溶液滴丸水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸，如洗必泰滴丸，消毒•硬胶囊滴丸可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊•栓剂滴丸氯霉素耳丸（7mg）、•肠溶滴丸•滴丸片：滴丸进行压片•脂质体滴丸•靶向滴丸4.基质•含义•水溶性基质：PEG类（PEG9300最佳、PEG4000、PEG6000）、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸钠、Polexamer188等•非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等。•混合基质国内常用PEG6000加适量硬脂酸调熔点。5.冷凝液•要求：主药、基质不得溶于其中，密度得适中。•水溶性：适用于非水溶性基质的滴丸。水、不同浓度的乙醇•油性：二甲硅油、液体石蜡、液体石蜡、植物油、6.滴丸的制备：滴丸机7.质量检查•大小均匀、色泽一致，无黏连现象；•应除去滴丸表面的冷凝介质；•重量差异限度•溶散时限：照“崩解时限检查法”。按片剂的装置，但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；除另有规定外，取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。以明胶为基质的滴丸，可该在人工胃液中进行检查。第三节包合物一、概述1.含义包合物：inclusioncompound,药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的非键型络合物（复合物）。（分子胶囊、分子胶束、分子包衣）主分子：包合材料，具包合作用的外层分子；具空穴客分子：包和过程是物理过程，不存在离子键、共价键或配位键等化学键；包合物作为“中间体”，可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等。（1）增加药物的溶解度（2）增加药物的稳定性易氧化的或水解的药物2.包合的意义（目的、优点）（3）液体药物粉末化（4）防止挥发性成分挥发（5）减少剌激降低毒副作用（6）遮盖药物的臭味二、包合材料1.环糊精（CD）淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成；6（或7、8）个分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。立体结构为上宽下窄、两端开口环状中空圆筒形；空洞内部疏水β-CD的结构环糊精包封药物的立体结构伯羟基仲羟基可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。β-CD空洞大小合适，水中溶解度为18.5g/L（限制其应用），最易从水中析出结晶，且随着温度升高溶解度增大。可吸收，无毒项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D(H2O)+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D(H2O)+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目项目α-CDα-CDβ-CDβ-CDγ-CDγ-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数667788分子量分子量9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空洞深度空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm[α]25D(H2O)[α]25D(H2O)+150.5°+150.5°+162.5°+162.5°+177.4°+177.4°溶解度（g/L,25℃）溶解度（g/L,25℃）145145185185232232结晶性状（从水中得到）结晶性状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状各种环糊精的性质ß-CD在不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100溶解度（g/L）1837801832562.环糊精衍生物β-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改造”水溶性环糊精衍生物：M-β-CD、HP-β-CD、葡萄糖基-β-CD增加难溶性药物溶解度疏水性环糊精衍生物：E-β-CD用作水溶性药物的包合材料，降低溶解度，达到缓释。三、包合方法药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可。药物可先溶于有机溶剂。1.饱和水溶液法（共沉淀法、重结晶法）2.研磨法（捏合法）3.超声波法4.冷冻干燥法5.喷雾干燥法四、包合物验证相溶解度法测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。X射线衍射法热分析法：DTA、DSCIRNMR荧光光谱法第四节微粒一概述1.含义微型包囊技术：微囊化；药库型微球：若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球状实体。基质型微球(microspheres)和微囊(microcapsules)大小介于1～250μm，统称为微粒(microparticles)。2.微囊的意义(1)掩盖药物的不良气味及口味(2)提高药物的稳定性：易氧化、对水敏感、易挥发(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化(5)减少复方药物的配伍变化(6)控制药物释放速率(7)使药物浓集于靶区抗癌药微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等微球一般制成混悬剂供口服、皮下植入或关节腔内注射，主要目的是缓释长效。另外，实现靶向国内上市产品：•全氟丙烷人血白蛋白微球注射液•注射用利培酮微球•注射用醋酸奥曲肽微球•注射用醋酸亮丙瑞林微球二、囊芯物和囊材（载体）1.囊芯固体、液体附加剂：稀释剂、阻滞剂、增塑剂等２．囊材(1)天然高分子材料常用，无毒、成膜性好明胶•可生物降解，无抗原性；生物相容；•Ａ(酸）、B（碱）型•用量为20～100g/L。阿拉伯胶•常与明胶等量配合使用，•作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐•可与甲壳素做复合囊材壳聚糖•优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等阿拉伯胶•常与明胶等量配合使用，•作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐•可与甲壳素做复合囊材壳聚糖•优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等阿拉伯胶•常与明胶等量配合使用，•作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐•可与甲壳素做复合囊材壳聚糖•优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等（2）半合成高分子材料毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易水解、不宜高温处理，临用现配。•CMC-Na•CAP•EC、MC、HPMC（3）合成高分子材料生物不降解和生物可降解